Hiperprolactinemia

Rev. Venez. Endocrinol. Metab. vol.11 no.1 Mérida feb. 2013

 

INTRODUCCIÓN

La Prolactina (PRL) constituye una hormona de naturaleza proteica de 199 aminoácidos, sintetizada y secretada principalmente por las células lactotróficas de la hipófisis anterior. También es producida en tejidos extrapituitarios como útero, tejido adiposo, piel, neuronas, glándula mamaria, células del sistema inmune, entre otros, donde cumple funciones esencialmente paracrinas¹.

A diferencia de otras hormonas pituitarias, la PRL no posee un factor liberador hipofisiotrópico específico conocido y es predominantemente inhibida por la dopamina secretada por las neuronas del sistema tuberoinfundibular del hipotálamo; no obstante, existen factores que inducen la síntesis y secreción de PRL que incluyen estrógenos, hormona liberadora de tirotropina (TRH), factor de crecimiento epidermal (EGF) y antagonistas del receptor de dopamina^1,2.

El órgano blanco primario de esta hormona no es endocrino, (glándula mamaria) por lo que no presenta un mecanismo de retroalimentación negativa clásico mediado por hormonas; en su lugar, se evidencia un mecanismo de retroalimentación de asa corta donde la misma PRL regula su secreción a nivel hipotalámico^2,3.

Esta hormona presenta un amplio espectro de acciones biológicas, que van desde funciones endocrinas hasta de neurotransmisión⁴.

Desarrollo de recomendaciones basadas en la evidencia.

Las recomendaciones diagnósticas y terapéuticas se formularon de acuerdo al sistema GRADE (del inglés, Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) para establecer la fuerza de las recomendaciones y el grado de evidencia⁵. La calidad de la evidencia se clasificó en muy baja calidad (MBC), baja calidad (BC), mediana calidad (MC) y alta calidad (AC) de acuerdo a los parámetros descritos en la tabla I.

HIPERPROLACTINEMIA

El exceso de PRL o hiperprolactinemia, es el desorden hormonal hipofisario más frecuente observado en la práctica clínica⁶. Factores que estimulen su síntesis (por ejemplo, exceso de estrógenos, prolactinomas) o situaciones que se asocien con una disminución de la producción o transporte de dopamina en el sistema hipotálamo-hipofisiario, desencadenarán hiperprolactinemia^2,6.

Hasta el momento existe escasa y divergente data sobre la incidencia y prevalencia de la hiperprolactinemia. Kars y col⁷, en el 2009 publicaron un estudio en el cual evaluaron una cohorte de pacientes que habían recibido agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la hiperprolactinemia en el período comprendido entre 1996 y el 2006. De 11.314 sujetos identificados, solo 1607 pacientes fueron considerados portadores de hiperprolactinemia en base a los patrones de prescripción. La prevalencia calculada fue de aproximadamente 10/100000 en hombres y 30/100000 en mujeres, observándose un pico en la prevalencia entre los 24-35 años de edad.

Existen condiciones fisiológicas y patológicas que pueden producir una elevación de la PRL (Tabla II). En primer lugar se deben descartar las causas fisiológicas, siendo el embarazo y la lactancia las más comunes⁸. Condiciones de estrés, incluyendo el estrés leve de la venopunción, pueden inducir elevaciones transitorias en la PRL sérica, lo que debe ser tomado en cuenta al momento del diagnóstico6. Otros estados fisiológicos relacionados con elevación de las concentraciones de PRL incluyen el ejercicio, sueño y coito^9. Las causas patológicas incluyen condiciones propias de la adenohipófisis, alteración de la conexión hipotálamo/hipofisaria y desórdenes sistémicos que condicionan un aumento en las concentraciones séricas de PRL.

Los Prolactinomas constituyen el tumor pituitario más común (aproximadamente 40%)¹⁰. Característicamente son benignos y en origen monoclonales; se clasifican de acuerdo al tamaño en microadenomas con un diámetro menor de 10 mm y macroadenomas aquellos que presentan un diámetro de 10 mm o más (macroprolactinoma)¹¹. Los prolactinomas constituyen alrededor del 40% de los adenomas pituitarios subclínicos encontrados hasta en el 10,4% de necropsias¹². Por su parte, los prolactinomas clínicamente aparentes varían en un rango de 6-10 hasta 50 /100.000 casos, según la serie estudiada, con un predominio en mujeres y raramente encontrados en niños^13-14. Es importante determinar la presencia de clínica sugerente de acromegalia ya que los adenomas mixtos cosecretantes de hormona de crecimiento y PRL han sido bien documentados¹⁶. Lesiones selares y paraselares, incluyendo tumores pituitarios y no pituitarios, así como, condiciones infiltrativas (sarcoidosis, histiocitosis, entre otras) y traumas craneales pueden causar hiperprolactinemia secundaria a alteración de la producción hipotalámica de dopamina o del transporte del neurotransmisor a la pituitaria por compresión del tallo pituitario¹⁸.

Las concentraciones de PRL también pueden encontrarse elevadas en pacientes con enfermedad renal crónica usualmente debido a disminución en el metabolismo de la hormona. La diálisis no altera las concentraciones séricas de PRL pero estas pueden normalizarse posterior al transplante renal^19-21. Hipotiroidismo primario de larga data y tratado inadecuadamente puede cursar con leve a moderada hiperprolactinemia por incremento de la síntesis de TRH hipotalámica la cual es capaz de estimular al lactotrofo e inducir hiperplasia pituitaria que puede simular un adenoma^22,23. Esta hiperprolactinemia puede ser revertida con la administración adecuada de terapia sustitutiva con levotiroxina^23,24. El síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ) es frecuentemente asociado con hiperprolactinemia probablemente por aromatización de andrógenos a estrógenos y estimulación de la secreción de PRL, usualmente sin lesión pituitaria, aunque el SOPQ y el prolactinoma pueden coexistir y necesitar tratamiento independientemente²⁵.

La causa más frecuente de hiperprolactinemia de origen no tumoral se debe al uso de fármacos6 (Tabla III). Los neurolépticos/antipsicóticos pueden ocasionar hiperprolactinemia hasta en un 40-90% de los pacientes gracias al efecto antagónico de la dopamina de este tipo de medicación²⁶. El verapamilo causa hiperprolactinemia en 8,5% y las mujeres usuarias de anticonceptivos orales pueden presentar concentraciones levemente elevadas de PRL sérica entre el 12 y el 30%^27,28.

Cuando la causa de la hiperprolactinemia no ha podido ser determinada, se define como idiopática18. Probablemente se deba a adenomas hipofisarios pequeños, no visibles en las pruebas de imagen, y que generan elevaciones hormonales leves, ya que hasta en un 10% de los casos finalmente se detecta un microadenoma cuya progresión a macroadenoma es rara. Normalización espontánea de las concentraciones de PRL acontece hasta en 30% de los pacientes con hiperprolactinemia idiopática^18,29.

En vista de que la PRL estimula la producción de leche por la glándula mamaria y que su secreción sostenida es capaz de alterar la síntesis de esteroides sexuales gonadales al interrumpir la secreción pulsátil de GnRH y gonadotropinas, la galactorrea y la disfunción en la esfera reproductiva constituyen los marcadores clínicos de la hiperprolactinemia no fisiológica, sin embargo, un grupo de pacientes puede permanecer asintomáticos^2,6. En caso de tratarse de un macroadenoma productor de prolactina, además de las manifestaciones debidas a la hipersecreción hormonal, pueden presentarse síntomas secundarios al efecto compresivo local (Tabla IV)^10,18.

En la mujer premenopáusica con elevación de PRL la incidencia de galactorrea puede alcanzar hasta un 80% de las pacientes. La hiperprolactinemia puede ser encontrada en 30% de las mujeres con amenorrea secundaria y en 75% de las pacientes con el síndrome amenorrea-galactorrea6. En pacientes que a pesar de la hiperprolactinemia persisten con menstruaciones, pueden observarse anormalidades en la fase lútea y ser causa de infertilidad¹⁰. En mujeres posmenopáusicas, como consecuencia de la disminución fisiológica de los estrógenos, no se presentarán los síntomas clásicos y la hiperprolactinemia solo es reconocida en el estudio de pacientes con grandes adenomas que producen efectos de masa²⁸.

Por su parte y como consecuencia del estado hipogonádico, el hombre cursa con disminución del deseo sexual, disfunción eréctil, infertilidad y ginecomastia. La galactorrea se presenta en situaciones excepcionales ante concentraciones muy elevadas de PRL^10,31. El hipogonadismo inducido por la hiperprolactinemia crónica puede conllevar a disminución de la densidad mineral ósea en ambos sexos, con pérdida predominante de hueso trabecular vertebral e incremento en el riesgo de fracturas, principalmente en mujeres con prolactinomas no tratados^18,32.

Cuando la hiperprolactinemia es causada por un macroadenoma pueden presentarse síntomas compresivos en relación al tamaño del tumor. La cefalea de predominio frontal es frecuente y las alteraciones del campo visual varían en un amplio rango que va desde la cuadrantopsia hasta la clásica hemianopsia heterónima bitemporal⁸. En presencia de grandes tumoraciones, el efecto de la compresión de otras células pituitarias o la compresión del tallo hipotálamo-hipofisiario pueden desencadenar un hipopituitarismo²⁸.

Manifestaciones atípicas como parálisis de pares craneales son más frecuentes en tumores malignos¹⁸.

En población pediátrica la sintomatología incluye pubertad retrasada en ambos sexos, con amenorrea primaria y galactorrea en niñas y clínica similar a la del adulto en el sexo masculino. Debido a la mayor prevalencia de macroadenomas en este grupo etario, los prolactinomas son frecuentemente acompañados de síntomas neurológicos^28,31,34.

DIAGNÓSTICO DE LA HIPERPROLACTINEMIA

Las concentraciones séricas de PRL deben ser medidas en aquellos casos donde se presente sintomatología sugerente de hiperprolactinemia, de compresión hipofisaria y en la evaluación de otros desórdenes pituitarios⁸. En los ensayos utilizados en la actualidad los valores normales de PRL corresponden a 25 ng/mL en mujeres y 20 ng/mL en hombres cuando es usado el World Health Organization Standard 84/500 y 1 ng/mL es equivalente a 21.2 mIU/L^6,13. La determinación deberá practicarse idealmente en reposo, evitando el estrés excesivo durante la venopunción, en situación basal, aunque puede realizarse en cualquier momento del día.

Las concentraciones de PRL pueden orientar la etiología de la hiperprolactinemia. Valores superiores a 250 ng/mL usualmente indican la presencia de un macroprolactinoma, concentraciones superiores a 100 ng/mL se presentan en hiperprolactinemia inducida por drogas, estrógenos, causas idiopáticas e incluso microprolactinomas, y menores de 100 mg/L, se relacionan con condiciones que cursen con compresión del tallo hipofisiario^28,35.

Se recomienda una medición única de PRL sérica la cual si se encuentra por encima del límite superior de la normalidad hace diagnóstico de hiperprolactinemia (Evidencia AC)¹³. En caso de existir duda en el diagnóstico, se sugiere repetir la medición de PRL en un día diferente, realizando 2 determinaciones con intervalo entre 15 y 20 minutos para evitar errores debidos a la secreción pulsátil de PRL (Evidencia MBC)²⁸. Las pruebas dinámicas para la determinación de PRL no son superiores a una medición única de PRL por lo tanto no se recomienda el uso de dichas pruebas en el diagnóstico de hiperprolactinemia (Evidencia AC)^13,18.

Una vez que el diagnóstico de hiperprolactinemia se haya establecido se recomienda descartar causas secundarias como embarazo, falla renal o hepática, hipotiroidismo, consumo de fármacos que pudieran desencadenar hiperprolactinemia y presencia de tumores paraselares (Evidencia AC)18. Los estudios de neuroimagen deben realizarse ante cualquier grado de hiperprolactinemia no explicada, con la finalidad de descartar la presencia de una lesión ocupante de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria (Evidencia BC)³⁶. La resonancia magnética (RM) con gadolinio con enfásis de área selar proporciona los detalles anatómicos más precisos, y permite medir el tamaño del tumor y su relación con el quiasma óptico y los senos cavernosos, por lo que actualmente es la prueba de imagen de elección³⁶.

Pueden presentarse dos posibles situaciones discordantes entre el diagnóstico clínico y bioquímico. En primer lugar, las hiperprolactinemias asintomáticas pueden deberse a la presencia de altas concentraciones de dímeros y polímeros de PRL (big prolactin y big, big, prolactin) que presentan menor bioactividad, situación denominada macroprolactinemia. En segundo lugar pueden existir divergencias entre el tamaño tumoral y las concentraciones de PRL, disociación secundaria a un efecto "Hook", artefacto de laboratorio que se observa en presencia de altas concentraciones de PRL las cuales son capaces de saturar los anticuerpos de los ensayos inmunométricos reportándose resultados erróneamente bajos^35-39. Se sugiere la medición de macroprolactina en pacientes con hiperprolactinemia asintomática (Evidencia BC) ya que esta puede encontrarse hasta en 40% de los pacientes con hiperprolactinemia y la mayoría de los ensayos no diferencian entre PRL monomérica y macroprolactina^40,41. Se recomienda además, repetir la medición de PRL posterior a una dilución de 1:100 en aquellos tumores de gran tamaño con hiperprolactinemias leves, ya que este paso permite descartar un potencial efecto Hook y distinguir entre grandes prolactinomas y adenomas no funcionantes (Evidencia AC)13. Este inconveniente puede ser evitado con el uso de nuevos ensayos para PRL los cuales presentan rangos más amplios de medición de las concentraciones de PRL³⁹.

MANEJO DE LA HIPERPROLACTINEMIA

El manejo de la hiperprolactinemia se realizará en base a la causa desencadenante. El objetivo del tratamiento consistirá en restablecer los valores normales de PRL con el propósito de restaurar la función gonadal y detener la galactorrea, y en el caso de que la etiología sea un prolactinoma reducir la masa tumoral y los efectos de compresión local. En el grupo de pacientes asintomáticos el control clínico periódico será suficiente^6,36. El tratamiento médico consiste en la administración de agonistas dopaminérgicos como la cabergolina y la bromocriptina, cuyas dosis habituales y efectos adversos son presentados en la tabla V.

Las dosis pueden incrementarse de acuerdo a la tolerancia, las concentraciones de PRL deben ser monitorizados cada 4 semanas para los pacientes que reciben bromocriptina y cada 8 semanas para los pacientes que reciben cabergolina, con titulación del fármaco hasta alcanzar la dosis mínima eficaz. Las dosis por lo general no superan 10 mg de bromocriptina por día y 3 mg de cabergolina por semana 10.

Los efectos secundarios se presentan con todos los agonistas de la dopamina, pero son menos comunes con cabergolina y pueden minimizarse comenzando con una dosis muy baja e indicando el medicamento con los alimentos por la noche. La bromocriptina se puede prescribir en dosis diarias divididas y la cabergolina en dosis divididas semanales según sea necesario para mejorar la tolerabilidad^10,40.

Hiperprolactinemia Inducida por Fármacos

La hiperprolactinemia secundaria al uso de medicamentos bloqueadores dopaminérgicos generalmente se encuentran en el rango entre 25 y 100 ng/L con excepción de la metoclopramida y risperidona que pueden presentar PRL incluso por encima de 200 ng/L6,⁴⁴. La mayoría de los pacientes son asintomáticos, no obstante, en hombres puede presentarse disminución del deseo sexual y en mujeres galactorrea y amenorrea, existiendo reportes de incremento del riesgo de pérdida de masa ósea en mujeres con hiperprolactinemia inducida por antipsicóticos secundaria al hipogonadismo⁴⁵.

Las concentraciones de PRL incrementan lentamente después de la administración oral de estos fármacos, con normalización de los valores séricos alrededor de 3 días posterior a la suspensión de la droga^13,46. Se sugiere, de ser posible, en sujetos asintomáticos con sospecha de hiperprolactinemia inducida por fármacos, la descontinuación del tratamiento o sustitución por una droga alternativa, seguido por una nueva medición de las concentraciones séricas de PRL (Evidencia BC)¹³. En pacientes sintomáticos, si el fármaco no pudiera ser omitido y el inicio de la hiperprolactinemia no coincide con el inicio de la medicación, se sugiere la realización de RMN para descartar la presencia

de masas pituitarias o hipotalámicas que pudieran ser desencadenantes de la hiperprolactinemia (Evidencia MBC)¹³.

Se debe valorar la posibilidad de sustituir el fármaco por una medicación que no produzca hiperprolactinemia, siempre bajo control psiquiátrico. Se sugiere no tratar aquellos pacientes con hiperprolactinemia inducida por drogas que se encuentren asintomáticos (Evidencia BC)¹³, pero de ser necesario, se utilizarán agonistas dopaminérgicos de forma combinada con psicotrópicos con suma precaución, en pacientes sintomáticos en los cuales la medicación no pueda ser retirada o modificada por el riesgo de exacerbación de la psicosis subyacente (Evidencia MBC)^13,45,47. Algunos autores sugieren el uso de estrógenos y progesterona en pacientes portadoras de hipogonadismo de larga data secundario a hiperprolactinemia inducida por fármacos (Evidencia MBC)^6,13.

Prolactinoma

Los objetivos básicos del tratamiento en los pacientes con prolactinoma incluyen^28,36:

1.- Disminución de la secreción hormonal con normalización de la PRL sérica y su traducción clínica con especial énfasis en el restablecimiento de la función gonadal.

2.- Disminución del tamaño tumoral con mejoría de la sintomatología neurológica.

3.- Preservación de la función hipofisaria residual o restablecimiento de un déficit hormonal.

4.- Prevención de la progresión o recurrencia tumoral.

En microprolactinomas el principal marcador de la evolución clínica corresponderá a la sintomatología secundaria a la hiperprolactinemia, y en el caso de los macroprolactinomas, el control y reducción del tamaño tumoral también cobra importancia²⁸. Se recomienda el uso de agonistas dopaminérgicos en todos los pacientes con macroadenomas y en aquellos pacientes con microprolactinomas sintomáticos (Evidencia AC)^13,28. Todos los agonistas dopaminérgicos son eficaces, normalizan rápidamente las concentraciones de PRL, restauran la función reproductiva, revierten la galactorrea y disminuyen el tamaño tumoral en la mayoría de los pacientes, sin embargo, la bromocriptina y la cabergolina son los mayormente usados^10,28. En nuestro medio no se tiene experiencia con el uso de quinagolida y pergolide.

Diversos estudios han demostrado la superioridad de la cabergolina en términos de tolerabilidad, normalización de las concentraciones de PRL, restauración de la función gonadal y disminución del volumen tumoral^46,47, probablemente por poseer una mayor afinidad por el receptor de dopamina. Es efectiva en la mayoría de los pacientes, incluyendo aquellos que no responden al tratamiento previo con bromocriptina⁴⁸, por lo que algunos autores recomiendan su uso sobre otros agonistas dopaminérgicos ya que ha demostrado mayor eficacia en la disminución de los concentraciones de PRL y en el tamaño del tumor (Evidencia AC)^13,28.

Algunos autores proponen que en aquellas mujeres con amenorrea causada por microadenomas que no tienen deseos de concepción, el tratamiento puede consistir en la administración de anticonceptivos orales o agonistas dopaminérgicos (Evidencia MBC)¹³. En vista de que las concentraciones de PRL se corresponden con cambios en el tamaño tumoral, tanto las concentraciones de PRL como la RM pituitaria deben ser evaluados anualmente en los primeros 3 años y luego cada 2 años si la condición del paciente es estable (Evidencia MBC)¹⁰.

La duración apropiada de la terapia con agonistas dopaminérgicos aún es incierta. Colao y cols.⁴⁹, en un estudio que incluyó 200 pacientes quienes recibieron tratamiento con cabergolina hasta alcanzar normalización de las concentraciones de PRL y una disminución del tamaño tumoral mayor al 50%, reportan una tasa de recurrencia posterior a la retirada del fármaco de 24% en pacientes con hiperprolactinemia no tumoral, 31% en microprolactinomas y 36% en macroprolactinomas, siendo mayor el porcentaje de remisión en aquellos que no presentaban remanentes tumorales visibles por RM al momento de la suspensión del tratamiento. Se sugiere detención del tratamiento con agonistas dopaminérgicos en aquellos pacientes que han sido tratados por más de 2 años, con concentraciones de PRL normales y sin remanentes tumorales visibles por RM (Evidencia MBC)¹³. El seguimiento debe realizarse con monitoreo de los concentraciones de PRL trimestralmente durante el primer año de la retirada del fármaco y luego anualmente, con realización de RM si las concentraciones de PRL se incrementan¹³.

Aunque la respuesta a los agonistas dopaminérgicos es favorable en la mayoría de los pacientes, aproximadamente 5-10% son resistentes a alguno de estos fármacos8. Se define como prolactinomas resistentes aquellos que fallan en alcanzar concentraciones normales de PRL y reducción de 30-50% del tamaño tumoral usando las máximas dosis toleradas de los agonistas dopaminérgicos⁵³. La resistencia ha sido reportada más comúnmente en pacientes con adenomas invasivos hacia el seno cavernoso o región supraselar⁵¹. La resistencia a los agonistas de dopamina es un fenómeno complejo debido a varias anormalidades del receptor dopaminérgico2 (D2), en cantidad de receptor expresado y afinidad para el ligando, de modo que la unión del agonista a este subtipo de receptor no es seguido por la supresión de la PRL y la reducción del tumor⁴⁰.

Varios pacientes pueden presentar respuestas discrepantes, con normalización de las concentraciones de PRL sin reducción del tamaño tumoral o viceversa, y algunos pueden presentar resistencia parcial y requerir dosis mayores de agonistas dopaminérgicos que las generalmente usadas para alcanzar respuesta6. En aquellos pacientes sintomáticos que no disminuyen las concentraciones de PRL ni reducen el tamaño tumoral con dosis estándar de agonistas dopaminérgicos, se recomienda incrementar el fármaco a las máximas dosis tolerables antes de referir a cirugía (Evidencia AC)^13,30, así como, el cambio a cabergolina en pacientes resistentes a bromocriptina ya que hasta en un 80% se puede alcanzar normalización de la PRL (Evidencia AC)¹³.

Dada la alta tasa de éxito del tratamiento médico, sólo una minoría de los pacientes con prolactinomas requerirán cirugía o radioterapia (Tabla VI). Se prefiere la cirugía transesfenoidal sobre la transcraneal, no obstante, la tasa de cura dependerá de la experiencia del neurocirujano y de la extensión tumoral, alcanzando una tasa de 80-90% para los microadenomas pero menos del 50% para los macroadenomas¹⁰. La radioterapia es reservada para pacientes que no son candidatos al tratamiento quirúrgico, aquellos con grandes lesiones, tumores malignos y resistentes a la terapia con agonistas dopaminérgicos. Concentraciones normales de PRL pueden ser alcanzadas en un tercio de los pacientes tratados con radiación pero se requiere un largo período de tiempo para alcanzar el máximo efecto⁵³.

Se sugiere la cirugía transesfenoidal en pacientes con prolactinomas que no toleren las altas dosis de cabergolina o que no respondan favorablemente a la misma. En pacientes con falla al tratamiento quirúrgico o con prolactinomas agresivos o malignos se sugiere el uso de radioterapia (Evidencia MBC)¹³.

Prolactinoma y Embarazo

La paciente con prolactinoma quien logra la concepción presenta ciertas particularidades que deben tenerse en cuenta para un adecuado seguimiento. Durante el embarazo puede existir un incremento del volumen del prolactinoma menor al 3% en microprolactinomas pero hasta de 30% en mujeres con macroadenomas, que puede llegar a comprometer el campo visual. Por otra parte, durante el embarazo se produce un aumento fisiológico en la secreción de PRL por lo que no existe una correlación entre las concentraciones de PRL y el aumento del tamaño tumoral. Además, los fármacos usados para el control de la hiperprolactinemia atraviesan la barrera placentaria, por lo que los posibles efectos adversos sobre el feto deben ser considerados³⁰.

Los agonistas de la dopamina no se encuentran aprobados para su uso en el embarazo por lo que se recomienda la suspensión del tratamiento una vez que el embarazo sea reconocido (Evidencia BC)^10,13. En pacientes con macroadenomas, especialmente si el tumor es invasivo o se encuentra muy cercano al quiasma óptico se sugiere continuar la terapia dopaminérgica durante el embarazo (Evidencia MBC)¹³. Aunque la Cabergolina no ha mostrado ser teratogénica y no se ha asociado con incremento de complicaciones durante el embarazo se prefiere el uso de bromocriptina en pacientes quienes experimentan crecimiento sintomático del prolactinoma, ya que existe mayor experiencia publicada con este último^10,30.

No se recomienda la realización de mediciones de PRL sérica durante el embarazo (Evidencia AC)¹³, el seguimiento será esencialmente clínico con énfasis especial en los síntomas neurológicos como cefalea o alteración en el campo visual. Se recomienda realización de RM pituitaria sin gadolinio durante el embarazo solo en aquellas pacientes con evidencia clínica de crecimiento tumoral (Evidencia BC)^10,13. En aquellas pacientes quienes a pesar del tratamiento con agonistas dopaminérgicos presentan un deterioro progresivo del campo visual la cirugía transesfenoidal está indicada⁵⁵.

Grupo de Trabajo Unidad de Endocrinología, Mérida (ENDO-MER).

Acromegalia

Autor/a: Nazanin Ershadinia, Nicholas A. Tritos Mayo Clin Proc. February 2022;97(2):333-346 n

Fisiología de la hormona del crecimiento

> Secreción pulsátil de GH por la hipófisis anterior

Normalmente, las células somatotrofas están bajo el control dual ejercido por péptidos hipotalámicos, incluyendo la estimulación por la hormona de crecimiento liberadora de hormonas (GHRH, por sus siglas en inglés) y la inhibición por la somatostatina. La grelina, secretada predominantemente por el fundus gástrico y también expresada en el hipotálamo proporciona un estímulo adicional poco comprendido de la secreción de GH.

En individuos sanos, la GH se segrega en forma episódica, sobre todo durante el sueño de ondas lentas o durante el ejercicio. La GH ejerce múltiples efectos sobre el metabolismo y promueve el crecimiento del tejido, ya sea directa o indirectamente; las acciones indirectas de la GH están mediadas por GH inducida por la estimulación del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1, por sus siglas en inglés) , secretado por los hepatocitos y las células musculares y óseas, entre otras, actuando de manera endocrina o paracrina. En individuos sanos, la secreción de GH está bajo el control de retroalimentación negativa por el IGF-1 circulante, mayormente de origen hepático.

A diferencia de la GH circulante, los niveles séricos del IGF-1 son estables durante un lapso de 24 horas y sirven como una medida de la acción de la GH. Esta hormona ejerce su acción unida a su receptor afín (GHR), un miembro de la superfamilia de receptores de citocinas.

El GHR existe en una forma dimérica antes de unirse al ligando. Al unirse la GH, el GHR sufre cambios em su conformación que permiten la activación de la Janus kinase 2 (JAK2), conduce a la fosforilación y activación de varios transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), incluyendo STAT 1, que median la señalización de la GH intracelular. Se han reconocido vías de señalización adicionales de la GH.

El IGF-1, secretado en respuesta a la acción de la GH, media sus efectos uniéndose al receptor IGF-1 ubicado en la membrana celular de las células diana. En la unión del ligando, se activa la tirosinacinasa intrínseca del receptor IGF-1, lo que conduce a la fosforilación de varios sustratos y la activación negativa del fosfatidilinositol 3-cinasa y las vías de la proteínacinasa activada por Ras-mitógeno.

Patogenia de la acromegalia

En la mayoría de los casos, la acromegalia ocurre como consecuencia de la exposición crónica al exceso de GH, secretada por un adenoma hipofisario somatotrofo de forma no regulada. Éstos son típicamente tumores benignos y pueden clasificarse histológicamente como densamente granulados, escasamente granulados, células madre acidófilo y somatolactotrofos mixtos y adenomas mamosomatotrofos.

Los adenomas somatotrofos suelen ser esporádicos. Sin embargo, en una pequeña minoría de pacientes se presenta acromegalia familiar o sindrómica. Son adenoma familiares hipofisarios aislados, neoplasia endocrina múltiple 1 y acrogigantismo ligado al cromosoma X, síndrome de paraganglioma-feocromocitoma hereditario, complejo Carney, y neurofibromatosis 1.

La GH exógena, administrada en exceso, se presenta con el fenotipo de los pacientes con acromegalia. Muy raramente, la secreción de GHRH de un tumor neuroendocrino ectópico o gangliocitoma selar puede impulsar el exceso de GH de los somatotrofos hipofisarios. También se ha informado la secreción ectópica de GH de tumores de células de los islotes o linfomas.

Los adenomas hipofisarios somatotrofos generalmente secretan GH de forma autónoma, lo que conduce al exceso de GH y de IGF-1. Sin embargo, también se han hallado adenomas somatotrofos silenciosos que no están asociados a un síndrome de exceso hormonal. En los pacientes cuya enfermedad comienza antes de la fusión epifisaria el crecimiento lineal es mayor, lo que lleva al gigantismo. Por el contrario, los pacientes cuyos tumores ocurren después de la maduración epifisaria se desarrolla la acromegalia, caracterizada por rasgos faciales típicos (protuberancia frontal, mejillas prominentes y nariz, labios engrosados, prognatismo, dientes muy espaciados y macroglosia), agrandamiento acral y organomegalia.

Por otra parte, el exceso crónico de GH se asocia con múltiples manifestaciones: cardiovasculares (hipertensión, hipertrofia ventricular, insuficiencia cardíaca, arritmias), pulmonares (apnea obstructiva del sueño, neoplásicas (pólipos y cáncer colónicos, cáncer diferenciado de tiroides), endocrinos y metabólicos (resistencia a la insulina y diabetes mellitus, oligomenorrea), y musculoesqueléticos (deformidades vertebrales, osteoartropatía, síndrome del túnel carpiano). Alrededor del 70% de los adenomas somatotrofos son macroadenomas, definidos (> cm de diámetro mayor). Los macroadenomas hipofisarios pueden ejercer un efecto de masa en la hipófisis normal o en las estructuras circundantes, lo que lleva al hipopituitarismo, cefaleas o compromiso visual.

Diagnóstico de la acromegalia

En pacientes jóvenes con un crecimiento lineal excesivo durante la infancia o la adolescencia se debe descartar el exceso de GH. En los adultos que presentan agrandamiento acral o rasgos faciales sugerentes se debe investigar la acromegalia, así como en aquellos que presentan una constelación de síntomas, signos o condiciones asociadas con la acromegalia (cefaleas frecuentes, transpiración excesiva, hipertensión, apnea del sueño, oligomenorrea, artralgias, síndrome del túnel carpiano y diabetes mellitus tipo 2).

Se necesita un elevado índice de sospecha para considerar el diagnóstico, particularmente si la enfermedad está en sus primeras etapas. Es común que el intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico sea de varios años. Un intervalo más largo entre el inicio de la enfermedad y el diagnóstico se ha asociado con una mayor mortalidad global y mayor número de comorbilidades, lo que confirma la importancia de la detección temprana.

Para detectar la acromegalia en pacientes con características sutiles es útil analizar los rasgos faciales actuales y anteriores. Se está estudiando el uso del Aprendizaje de Máquina (N. de la T: automático, automatizado o profundo), el cual es posible que permita la identificación precoz de la acromegalia, basado en el análisis de fotografías faciales, con una sensibilidad del 96%, una especificidad del 96%, un valor pred0ictivo positivo del 96% y un valor predictivo negativo del 95%.

El IGF-1 sérico, medido por inmunoensayo o cromatografía líquida/espectrometría de masa en tándem, no muestra una variación diurna significativa, y es la prueba diagnóstica de elección cuando se sospecha un exceso de GH.

En general, cuando la prueba se hace en condiciones de confiabilidad es precisa; sin embargo, se recomienda repetirla, particularmente cuando el resultado está en el límite o no encaja con la imagen clínica. Teniendo en cuenta que en la edad adulta, los niveles séricos de IGF-1 disminuyen con el avance de la edad, es fundamental que los intervalos de referencia sean establecidos cuidadosamente para pacientes de diferentes grupos etarios.

Los niveles séricos de IGF-1 normalmente aumentan durante la adolescencia, así como en el embarazo, lo que podría confundir la interpretación de la prueba en estos grupos. Por otro lado, los niveles séricos de IGF-1 pueden estar atenuados en pacientes con acromegalia que presentan resistencia a la acción de la GH, incluidos aquellos con enfermedad hepática o renal avanzada, hipotiroidismo grave, desnutrición, anorexia y diabetes mellitus mal controlada o, en mujeres que reciben estrógeno oral. El estrógeno induce al supresor de la señalización de citocinas (en los hepatocitos, lo que reduce la señalización mediada por GH y la secreción de IGF-1.

Para el diagnóstico de acromegalia no se recomienda medir por inmunoensayo los niveles séricos de GH en muestras al azar, ya que se ha asociado con resultados bioquímicos de tratamientos quirúrgicos o médicos. Los niveles séricos de GH, medidos cada 30 minutos durante 2 horas después de la administración de 75 g de glucosa oral puede ser útil para establecer el diagnóstico de acromegalia.

En la mayoría de los individuos sanos, los niveles de GH disminuyen a un nadir por debajo de 0,4 µg/l después de la administración de la glucosa (utilizando inmunoensayos sensibles). Por el contrario, los pacientes con acromegalia no logran suprimir los niveles séricos de GH después de la administración oral de glucosa. Sin embargo, el punto de corte para el diagnóstico óptimo de esta prueba ha sido motivo de debate. Para el uso clínico de rutina en el marco del diagnóstico de acromegalia se ha sugerido un punto de corte diagnóstico algo más elevado (1 µg/l) para los niveles nadir de GH, teniendo en consideración la precisión más limitada de algunos inmunoensayos de GH que están en uso en la actualidad.

Una vez confirmado el diagnóstico de acromegalia en base a los resultados de las pruebas endocrinas, y ante la sospecha de un adenoma hipofisario (la causa más común de acromegalia), deben obtenerse imágenes de resonancia magnética (RM). Si hay contraindicaciones para la RM se puede hacer una tomografía computarizada del cerebro (con especial atención en la silla turca). En un estudio, el 3,2% de los pacientes (6 de 190) con acromegalia no tenían tumor hipofisario evidente en la RM estándar. Entre los escasos pacientes con acromegalia sin tumor evidente en la RM hipofisaria, los niveles séricos de GHRH y las imágenes transversales del tórax y el abdomen puede ser útiles para detectar una fuente ectópica.

Manejo de la acromegalia

> Visión de conjunto

Los pacientes con acromegalia no controlada tiene menor supervivencia, lo que se ha atribuido a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, respiratorias y neoplásicas. Los pacientes cuya enfermedad está controlada, incluidos aquellos con IGF-1 sérico normal y GH sérica baja (nivel aleatorio de GH <2,5 µg/l en los antiguos inmunoensayos policlonales o un nivel de GH <1,0 µg/l en los inmunoensayos monoclonales más nuevos), tienen tasas de mortalidad indistinguibles de las tasas de la población general.

En términos generales, los objetivos terapéuticos en pacientes con acromegalia incluyen la normalización de la secreción de GH o (al menos) la acción de la GH indicada por un nivel normal de IGF-1 como también por la resolución de los efectos de masa inducidos por el tumor, los síntomas relacionados con la acromegalia y las comorbilidades asociadas, todas con el objetivo de mitigar el exceso de mortalidad mientras se preserva la normalidad de la función hipofisaria.

Las opciones de manejo para pacientes con acromegalia incluyen la cirugía hipofisaria, el tratamiento médico y la radioterapia. La cirugía hipofisaria es la piedra angular del tratamiento para la mayoría de los pacientes. En general, la terapia médica y la radioterapia representan opciones de segunda y tercera línea, respectivamente, y normalmente son recomendadas para pacientes que no están en remisión después de la operación. Por otra parte, la terapia médica preoperatoria puede tener un papel en el manejo de pacientes con apnea del sueño o insuficiencia cardíaca, para reducir el riesgo perioperatorio.

Algunos estudios han informado que la terapia médica preoperatoria con ligandos de los receptores de somatostatina (LRS) puede mejorar las tasas de remisión quirúrgica. Sin embargo, las dudas metodológicas y las tasas bajas de remisión en los pacientes sometidos a cirugía sin tratamiento médico preoperatorio han planteado reparos acerca de la generalización de algunos de esos estudios. Algunos pacientes pueden ser candidatos para ser tratados en atención primaria con LRS, como los portadores de tumores que no comprimen el aparato óptico y que por su extensión hacia los senos cavernosos o clivus es imposible que sean curados mediante la cirugía, y también los que rechazan o tienen contraindicada la cirugía.

El Aprendizaje Profundo y otras tecnologías de inteligencia artificial pueden ser útiles para predecir con precisión la respuesta a la terapia. Además del tratamiento dirigido al tumor y al control del exceso de GH, se debe prestar especial atención para identificar y manejar las comorbilidades asociadas a la acromegalia, que pueden conducir a un deterioro de la calidad de vida (incluso en pacientes en remisión) y al exceso de mortalidad.

Para detectar tales comorbilidades, se han recomendado varias evaluaciones, como las mediciones de la presión arterial, electrocardiografía, ecocardiografía, pruebas de apnea del sueño (estudio del sueño), evaluación de la glucemia y función de la hipófisis anterior, densidad mineral ósea y morfometría vertebral (por rayos X), colonoscopia de cribado y valoración de la calidad de vida.

> Cirugía hipofisaria

La cirugía hipofisaria generalmente se hace por vía transesfenoidal, en la mayoría de los casos mediante un endoscopio, aunque algunos cirujanos siguen usando un microscopio quirúrgico. El uso del endoscopio puede estar asociado a una tasa más elevada de resección total bruta pero no difiere en la remisión endocrina.

La cirugía hipofisaria requiere una experiencia sustancial para lograr resultados óptimos con respecto a la remisión endocrina y la resección tumoral, al tiempo que minimiza las complicaciones perioperatorias, incluida la epistaxis, la fuga de líquido cefalorraquídeo, la hemorragia del lecho tumoral, meningitis, accidente cerebrovascular, diabetes insípida, hiponatremia e hipopituitarismo anterior. Las tasas de mortalidad perioperatoria son <1% en manos expertas.

Cuando la cirugía transesfenoidal es realizada por cirujanos experimentados, se puede lograr la remisión hasta en el 90% de los pacientes con acromegalia provocada por tumores <1 cm de diámetro máximo (microadenomas). Por el contrario, los pacientes con tumores más grandes (macroadenomas) logran la remisión endocrina en el 50% a 60% de los operados por vía transesfenoidal.

Además de la experiencia quirúrgica y el tamaño del tumor y su poder invasivo, el nivel sérico de GH también predice la probabilidad de remisión posoperatoria. Los niveles de GH en el postoperatorio inmediato son un predictor importante de remisión a largo plazo. Los pacientes con adenomas hipofisarios que se extienden hacia los senos cavernosos o clivus o la duramadre tienen significativamente menos probabilidades de lograr la remisión endocrina después de la cirugía transesfenoidal y, en general, requieren tratamiento adicional. Sin embargo, la resección tumoral subtotal (reducción) mejora la respuesta tumoral al tratamiento con LRS.

La cirugía transesfenoidal suele ser eficaz para descomprimir el quiasma óptico, mejorando así la visión en la mayoría de los pacientes con compromiso visual por el efecto de masa ejercido por un adenoma hipofisario. Varios síntomas y comorbilidades asociados con la acromegalia también mejoran en pacientes que están en remisión bioquímica postoperatoria, así como también retrocede la organomegalia. Sin embargo, algunas comorbilidades pueden persistir (hipertensión) o incluso progresar (osteoartropatía) a pesar de lograr el control bioquímico del exceso de GH y requieren tratamiento adicional.

> Tratamiento medico

Las opciones actuales para el tratamiento médico de pacientes con acromegalia incluyen LRS, cabergolina y pegvisomant. La FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado varios LRS y el pegvisomant para el tratamiento de pacientes con acromegalia. La cabergolina ha sido utilizada fuera de etiqueta en esta población de pacientes.

Los LRS de primera generación (acetato de octreotida, octreotida de liberación prolongada [LAR], lanreotida de depósito, octreotida oral) y un LRS de segunda generación (pasireotida LAR) activan distintos subconjuntos de receptores de somatostatina, lo que inhibe la secreción de GH mientras promueve la apoptosis y ejerce efectos antiproliferativos. Estos agentes se involucran con las proteínas Gi para inhibir la adenilatociclasa y el calcio mientras activan los canales de potasio, provocando la hiperpolarización de la membrana celular. Estos eventos culminan en la disminución de la secreción de GH.

Por otra parte, los LRS activan la toxina pertussis proteínas G independientes de las proteínas G, lo que conduce a la activación de la fosfolipasa C y la generación de inositol 1,4 y5-trifosfato. Asimismo, las tirosinafosfatasas SHP-1 y SHP-2 se activan en respuesta a la activación de un subconjunto de receptores de somatostatina distintos, al igual que la tirosinacinasa Src. Finalmente, estas vías ejercen una regulación positiva de las vías antiproliferativas y proapoptóticas que dan como resultado efectos antitumorales. Para ejercer sus efectos saludables en la acromegalia, los LRS de primera generación involucran principalmente SSTR-2 (receptor de somatostatina-2) y en segundo lugar SSTR-5.

En un metanálisis de 90 estudios, la administración de LRS de primera generación normalizó al IGF-1 y ejerció el control de la GH en el 54% y 55% de 3.787 pacientes con acromegalia, respectivamente. No se halló diferencia de eficacia entre octreotida LAR y lanreotida depot. Estudios de LRS de primera generación en pacientes no seleccionados han informado una eficacia algo menor con respecto al control bioquímico (alcanzado en alrededor del 30% al 40% de los pacientes). Casi el 60% de los pacientes con acromegalia controlados con LRS parenteral de primera generación mantienen el control bioquímico después de haber sido cambiado a octreótido oral. En otro metanálisis de 41 estudios con LRS de primera generación se informó que el 53% de 1.685 pacientes mostró cierto grado de retracción tumoral mediante la terapia con LRS. Varios síntomas y comorbilidades asociados con la acromegalia mejoran en respuesta a la terapia LRS, que incluye cefaleas, inflamación de los tejidos blandos, función ventricular y apnea del sueño.

Varios factores han sido reportados como posibles predictores de la respuesta bioquímica a la terapia LRS de primera generación, que incluye edad y sexo del paciente, niveles basales de GH y IGF-1, anomalías genéticas, características histopatológicas y de la imagen del tumor.

En un estudio de 88 pacientes tratados con lanreotida de depósito, con una dosis máxima para 48 semanas, mayor edad y sexo femenino, se halló una asociación con el control bioquímico del exceso de GH (nivel de IGF-1 normal y GH <2,5 µg/l). En el mismo estudio, los niveles séricos de IGF-1 iniciales más bajo se asociaron con mayor probabilidad de lograr el control bioquímico. Los niveles séricos más bajos de GH al inicio del estudio también han sido reportados como predictivos de normalización de IGF-1 en respuesta a la terapia con LRS pero no en todos los estudios.

Una minoría de pacientes con acromegalia tienen anomalías genéticas de la línea germinal, lo que puede influir en la respuesta a la terapia LRS de primera generación. Los pacientes con mutaciones que inactivan la proteína moduladora de la actividad del receptor de aril hidrocarburos) (AIP) que desarrollan acromegalia exhiben niveles más bajos de GH y disminución de IGF-1 después de la administración de LRS, pero es menos probable la reducción del tumor. También hay mutaciones que provocan resistencia a la terapia LRS. Los pacientes con amplificación del gen GPR101 desarrolla acrogigantismo de aparición temprana. Es poco probable que estos pacientes normalicen IGF-1 en respuesta a la terapia LRS. Los pacientes con síndrome de McCune-Albright también pueden mostrar poca respuesta bioquímica a la terapia LRS.

Las mutaciones somáticas (tumores) en GNAS (guanina nucleótido-unidos a proteína (gsp) están presentes en el 40% de los adenomas somatotrofos y pueden predecir una respuesta favorable de la GH a la terapia LRS en algunos pero no todos los estudios. En un metanálisis, la presencia de la mutación gsp se asoció con una disminución mayor de los niveles de GH durante la prueba aguda de octreótido (que predice la respuesta al tratamiento prolongado con LRS).

Los adenomas densamente granulados representan el 30% al 50% de los tumores somatotrofos y muestran inmunorreactividad a la queratina perinuclear. Estos tumores suelen observase en pacientes mayores y son típicamente hipointensos en secuencias de RM ponderadas en T2. ​​Los pacientes con este tipo de adenomas tienen más probabilidades de responder al tratamiento con LRS de primera generación. En un estudio de 40 pacientes tratados con octreotida LAR durante 28 meses, aquellos con tumores densamente granulados fueron significativamente más propensos a normalizar los niveles séricos de IGF-1 y GH en respuesta a los LRS en comparación con aquellos con tumores escasamente granulados.

Se han identificado otras características histopatológicas y marcadores tumorales moleculares, propuestos como posibles predictores de respuesta a LRS. Ki-67 es una proteína nuclear expresada en las células que no están en fase de reposo. Un índice Ki-67 más bajo (Ki-67 <2,3 %) puede predecir una mayor respuesta a LRS de primera generación. Por otra parte, una expresión más elevada de SSTR-2 se ha asociado con mayor probabilidad de lograr el control bioquímico en pacientes con acromegalia en respuesta a la terapia LRS. Una mayor proporción entre La expresión de SSTR-2 y SSTR-5 ha sido asociada con mejor respuesta bioquímica a la terapia LRS de primera generación.

Entre los pacientes sin mutaciones de AIP en la línea germinal, la mayor expresión de AIP en las células del tumor somatotrofo se ha asociado con mayor probabilidad de lograr el control bioquímico en la terapia LRS de primera generación. Se ha sugerido que la expresión de SSTR-2, expresión de AIP y el índice Ki-67 pueden predecir de forma independiente la respuesta bioquímica a la terapia LRS. La menor expresión de ß-arrestina, una proteína que regula negativamente la señalización mediada por SSTR-2, se ha asociado con una tasa más elevada de respuesta a la terapia LRS.

Por otra parte, la mayor expresión de E-cadherina, una proteína de adhesión celular, se ha asociado con una mayor probabilidad de lograr resultados de control bioquímico con la terapia LRS. De manera similar, la mayor expresión de ZAC1, un factor de transcripción de dedo de zinc que parece ser uno de los mediadores de señalización intracelular de la acción de octreótido, se ha asociado con una mayor respuesta bioquímica a la terapia con LRS de primera generación. La mayor expresión de la proteína inhibidora de la cinasa Raf, que interviene en la señalización mediada por SSTR, se ha asociado con una mejor respuesta a la terapia LRS en la acromegalia.

Las características de la imagen en la RM también pueden predecir la respuesta a los LRS de primera generación. Los adenomas hipointensos en T2 integran el 40% de los adenomas somatotrofos y generalmente están densamente granulados. Los tumores hipointensos T2 tienen mayor probabilidad de tener buena respuesta bioquímica a la terapia LRS. En un estudio reciente, la intensidad máxima de píxel (textura de la imagen) predijo la normalización del IGF-1 sérico en la terapia LRS de primera generación.

La pasireotida LAR es un LRS de segunda generación con SSTR de especificidad ampliada (comprometiendo SSTR-1, 2, 3 y 5). Probablemente sea más eficaz que los LRS de primera generación para controlar la secreción de GH.

Alrededor del 20% de los pacientes con acromegalia que no se controlan con LRS de primera generación pueden lograr el control bioquímico con pasireotida LAR. Si la expresión de SSTR-5 o SSTR-2 predice la respuesta a la terapia con pasireotida LAR es discutible. Por otra parte, la intensidad de la señal T2 en la RM puede predecir la respuesta a pasireotida LAR. Todos los LRS comparten un potencial similar de efectos adversos gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal, colelitiasis), alopecia y bradicardia sinusal. Sin embargo, la pasireotida LAR es más probable que induzca hiperglucemia o diabetes mellitus que de primera generación, quizás como consecuencia de la activación de SSTR-5 que resulta en una disminución de la secreción de insulina e incretina.

La cabergolina es un agonista selectivo de D2 en los receptores de dopamina aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con hiperprolactinemia. Es usada fuera de etiqueta en pacientes con acromegalia. UN metanálisis de 9 estudios informó que la cabergolina normalizó IGF-1 y controló la GH, 34% y 48%, respectivamente (de 149 pacientes). Los niveles séricos basales de IGF-1 más bajos y la radioterapia de la silla anterior predijo una buena respuesta bioquímica a la terapia con cabergolina. En el mismo metanálisis (5 estudios) de datos sobre pacientes controlados inadecuadamente con LRS, la terapia adicional con cabergolina resultó en la normalización de IGF-1en el 52% de 77 pacientes. Los niveles basales de IGF-1 sérico más bajos predijeron una mayor probabilidad de respuesta bioquímica a la cabergolina. Los efectos adversos asociados incluyen náuseas, vómitos, mareo ortostático, cefalea, congestión nasal, estreñimiento y vasoespasmo digital.

En pacientes con enfermedad de Parkinson, el tratamiento con cabergolina en dosis elevadas (3 a 7 mg/día) se asoció con valvulopatía cardíaca, probablemente como resultado de la activación de receptores de hidroxitriptamina-5 subtipo 2B. En la acromegalia suelen usarse dosis superiores a las usadas en pacientes hiperprolactinémicos pero más bajas que las usadas en pacientes con enfermedad de Parkinson. El riesgo de valvulopatía cardíaca en pacientes con hiperprolactinemia parece ser bajo. Sin embargo, el riesgo de valvulopatía en pacientes con acromegalia que reciben cabergolina sigue sin estar claro. Es conveniente hacer ecocardiografías periódicas a pacientes que reciben >2 mg/semana de cabergolina. No obstante, el costo-efectividad de esta estrategia no ha sido establecido.

Los trastornos del control de impulsos han sido reportados en pacientes hiperprolactinémicos que reciben terapia con cabergolina, presumiblemente como consecuencia de la activación del receptor D2 en la vía dopamina mesolímbica.

El pegvisomant es un análogo de GH que lleva varias sustituciones de aminoácidos y funciona como un antagonista de GHR. Varias fracciones de polietilenglicol multidetector sido unidas covalentemente a al pegvisomant para prolongar su vida media en la circulación sistémica. El pegvisomant se une al GHR con alta afinidad pero no activa la señalización positiva a través de la vía JAK/STAT. Es eficaz para inhibir la acción de la GH y normaliza el IGF-1 en el 89% al 97% de los pacientes con acromegalia. En estudios posteriores a la comercialización, la terapia con pegvisomant condujo a la normalización de IGF-1 hasta en el 75% de los pacientes. Es posible que una titulación de dosis inadecuada o la adherencia a la terapia pudieron haber tenido menor eficacia del pegvisomant en entornos del mundo real.

En pacientes que cambiaron de terapia LRS a pegvisomant se observó mejor control glucémico, debido a la inhibición de la acción de la GH y a la falta de supresión de la insulina o la secreción de incretina. Los pacientes con un índice de masa corporal o un IGF-1 sérico más bajos al inicio del estudio parecen tener más probabilidad de normalizar el IGF-1 con la monoterapia con pegvisomant. Los pacientes con diabetes mellitus pueden tener menos probabilidades de lograr la normalización de IGF-1 con pegvisomant, lo que puede reflejar los efectos de la insulina en la expresión de GHR en los hepatocitos.

El pegvisomant se ha administrado como la terapia complementaria a pacientes que responden parcialmente a los LRS y es una opción de tratamiento eficaz en esta población. Los pacientes con un índice de masa corporal o niveles séricos de IGF-1 más bajos al inicio pueden requerir dosis más bajas de pegvisomant para normalizar IGF-1 sérico, en una terapia combinada. Los efectos adversos asociados del pegvisomant incluyen transaminitis, sarpullido y reacciones en el lugar de la inyección. La transaminitis es reversible con reducción de la dosis o la suspensión del fármaco pero no se ha informado insuficiencia hepática.

También se ha informado un aumento del tamaño de los adenomas somatotrofos en los pacientes tratados con pegvisomant (3,2% de 936 pacientes). En algunos casos, este aumento puede haber sido consecuencia de la suspensión del tratamiento con LRS o, simplemente, por la historia natural de los adenomas hipofisarios más agresivos. Se aconseja hacer seguimiento periódico de las imágenes.

Otros tratamientos en investigación y desarrollo son: paltusotina (un LRS no peptídico activo por vía oral), somatoprima (un LRS que involucra SSTR-2, 4 y 5), CAM2029 (formulación de cristal líquido de octreotida depot) y, un oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm que codifica el GHR.

> Radioterapia

En general, la radioterapia se recomienda para aquellos que no están en remisión postoperatoria y no muestran una buena respuesta o tolerancia al tratamiento médico. También permite controlar el crecimiento tumoral en pacientes con adenomas hipofisarios que no responden adecuadamente a la cirugía y al tratamiento médico. Se puede administrar en forma fraccionada convencional o como radiación estereotáctica. Esta última puede ser administrada en una sesión única (“radiocirugía”) en pacientes con tumores más pequeños, distantes del aparato óptico.

El control bioquímico se puede lograr hasta en el 60% de los pacientes con acromegalia después de varios años, por lo que es necesario aplicar el tratamiento médico provisorio hasta que los efectos saludables aparezcan. En un análisis retrospectivo reciente de 352 pacientes del German Acromegaly Registro, se logró anticipar la remisión endocrina en los pacientes que recibieron radioterapia esteroatáctica. Sin embargo, la proporción de pacientes que lograron la remisión endocrina a los 10 años después de la radioterapia no fue diferente de la lograda por radioterapia fraccionada.

Más del 90% de los pacientes con acromegalia que reciben radioterapia logra el control del tumor. Los efectos adversos asociados a la radiación incluyen: hipopituitarismo anterior (40% al 50% de los pacientes a los 5 años), neuropatías craneales óptica u otras (1% a 2%). Otros efectos menos frecuentes son: necrosis del lóbulo temporal, accidente cerebrovascular y tumores secundarios.

El desarrollo de insuficiencia de hormona hipofisaria anterior puede ser menos frecuente después de la administración de radiocirugía estereotáctica en comparación con las técnicas fraccionadas. Sin embargo, se necesitan datos a largo plazo para determinar si estos efectos adversos poco comunes a largo plazo también pueden ocurrir después de la radioterapia estereotáctica porque las nuevas técnicas de radioterapia minimizan la exposición de las estructuras cerebrales sanas a la radiación.

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Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Síntomas Medicamente Inexplicados - Dr. Julián Ramírez

Manejo quirúrgico de la orbitopatía de graves

 Revista Médica Clínica Las CondesVol. 21. Núm. 6.

Tema central: Oftalmología

páginas 942-948 (Noviembre 2010)

 RESUMEN

La Enfermedad de Graves corresponde a un síndrome que comprende: bocio hipertiroídeo habitualmente, oftalmopatía asociada a la tiroides y dermatopatía. No se cuenta con estadísticas nacionales, sin embargo la mayoría de los estudios internacionales muestran una frecuencia mayor en la mujer. Desde el punto de vista del manejo quirúrgico de esta enfermedad, éste se basa en tres etapas fundamentales: descompresión orbitaria, cirugía de los músculos extraoculares y finalmente la cirugía de reposicionamiento palpebral, no todos los pacientes requieren estos tres tipos de tratamiento, pero en caso de necesitarlos esta debe ser la secuencia. La indicación quirúrgica dependerá de la fase en que se encuentre el paciente, idealmente deberá realizarse en la fase de inactividad de la enfermedad

caracterizada por la ausencia de signología inflamatoria periocular.

Este artículo está destinado a mostrar las alternativas quirúrgicas en el tratamiento de las complicaciones oculares de la Orbitopatía de Graves orientado principalmente hacia el exoftálmo y la patología palpebral.

Introducción

La Enfermedad de Graves (EG) es un síndrome que comprende: bocio hipertiroídeo habitualmente, oftalmopatía asociada a la tiroides y dermatopatía (1, 2). En Estados Unidos la prevalencia de la EG es de aproximadamente 0,4% (3), lamentablemente no contamos con cifras nacionales. La mayoría de los estudios muestran una mayor frecuencia en la mujer con cifras que van desde 2,5:1 hasta 7:1, sin embargo en la mayoría de los trabajos esta relación es de 4:1(4, 5, 6).La EG es la forma más común de hipertiroidismo en pacientes entre la 3 a 5 décadas, pero puede presentarse con muchísimo menor frecuencia con hipotiroidismo e incluso eutiroideos. Los pacientes con EG tiene un riesgo mayor de presentar otras enfermedades autoinmunes como: Diabetes Mellitus insulinodependiente, Artritis Reumatoidea, Anemia Perniciosa y Vitíligo (7, 8, 9, 10). Rara vez la EG puede presentares en la niñez o en adultos jóvenes (11) (Figura 1).

Figura 1.

Foto de paciente adolescente con exoftálmo y retracción palpebral.

El curso clínico desde el punto de vista glandular de la EG es usualmente predecible en contraste con la oftalmopatía que tiende a ser muy impredecible y difícil de tratar. La oftalmopatía está presente entre el 10 al 45% de los pacientes con EG con manifestaciones clínicas que pueden ir desde una irritación ocular leve hasta proptosis severa, estrabismo y neuropatía óptica compresiva (1, 2). La relación entre la disfunción glandular y la oftalmopatía persiste siendo poco clara. El aumento de volumen de los músculos extraoculares y del tejido conectivo/graso resulta de un aumento de la adipogénesis, la acumulación de glicosaminoglicanos no sulfatados y hialuronatos (12). La infiltración orbitaria de células inmunocompetentes como los Linfocitos T y mastocitos que producen mediadores como las citoquinas, pueden culminar en un proceso de remodelación tisular provocando fibrosis en los músculos extraoculares cuyo resultado es la alteración de la motilidad y por ende estrabismo (13), sin embargo la causa que provoca la infiltración orbitaria y tiroídea por estas células es aún desconocida. Para lograr un

 Para lograr un manejo adecuado en esta patología es fundamental una estrecha colaboración entre el endocrinólogo y el oftalmólogo.

En este artículo nos abocaremos al manejo quirúrgico de las complicaciones oftalmológicas de la EG que se basa en tres etapas terapéuticas que no necesariamente requieren todos los pacientes, sin embargo de presentarse el tratamiento debe cumplir esta secuencia:

• 1.

  -Descompresión orbitaria.

• 2.

  -Cirugía de músculos extraoculares.

• • 3.

    -Cirugía de reposicionamiento de los párpados.

  Para realizar la reparación de las complicaciones de la Oftalmopatía de Graves la enfermedad idealmente debe estar en una fase de estabilización caracterizada por la ausencia de signos inflamatorios perioculares pudiendo persistir la proptosis, estrabismo y la retracción palpebral (Figura 2).

Figura 2.

Foto de paciente con signos de actividad de la enfermedad: estrabismo, exoftálmo retracción y edema palpebral superior.

Descompresión orbitaria

El concepto de la descompresión orbitaria está basado en aumentar el volumen orbitario. Para ello se remueve quirúrgicamente o se esculpe una de las cuatro paredes de la órbita creando un mayor espacio con lo que disminuye la presión retrobulbar y la proptosis.

La indicación de la descompresión orbitaria dependerá de la fase en que se encuentre el paciente, estos en fase aguda requieren una cirugía urgente cuando presentan ulceración corneal por exoftalmo severo, subluxación ocular o neuropatía óptica compresiva, condición que a mi juicio es la más frecuente, esta indicación puede ser la primera línea de tratamiento o en casos de falla a la terapia con Glucocorticoides. Con mayor frecuencia la cirugía se realiza en forma electiva para tratar el exoftalmo deformante y el dolor orbitario persistente.

Múltiples abordajes se han usado que dependen principalmente de cada cirujano, mi elección personal es la descompresión orbitaria balanceada que es capaz de aliviar la presión sobre el nervio óptico y disminuir la proptosis. El volumen orbitario se expande realizando:

• a.

  -Orbitotomía transcaruncular para efectuar una etmoidectomía.

• b.

  -Orbitotomía lateral con fractura de pared.

• • c.

    -Fresando la zona más posterior de la pared desgastando el ala mayor del esfenoides.

  Esta técnica quirúrgica puede asociarse a la extirpación de otra pared orbitaria, el piso logrando un mayor volumen y por ende una disminución de la proptosis. (Figuras 3A y 3B).

• 
  Figura 3A.

  Foto de preoperatoria de paciente con exoftáo severo.

  
  

• 
  
  Figura 3B.

  Foto postoperatoria de descompresión orbitaria de 3 paredes.

• Técnica quirúrgica de la descompresión orbitaria balanceada

  Se realiza bajo anestesia general, adicionalmente su infiltra la pared lateral y medial con una solución anestésica con la que disminuimos los requerimientos de agentes anestésicos generales y ayuda con el control del dolor postoperatorio.

  Se efectúa una cantotomía y cantolisis superior e inferior del canto lateral, se escinde el músculo orbicular y se expone el periostio de la pared lateral de la órbita, usando un bisturí # 15 o la aguja de Colorado se realiza la apertura del periostio el que luego se diseca para exponer la pared ósea ampliamente, a esta se le realiza una osteotomía sobre la sutura frontomalar y otra en el malar sobre el arco zigomático, luego se fractura la pared entre las dos incisiones óseas luxándola hacia temporal. Para mantener la pared en esta nueva posición se coloca 1 tornillo en cada osteotomía de manera que no pueda volver a su posición anatómica, posteriormente se fresa el ala mayor del esfenoides entre la fisura orbitaria superior e inferior usando un motor de alta velocidad. Se controla la hemostasia usando cauterio y cera de hueso. Una vez logrado el aumento de volumen óseo se abre la periorbita permitiendo que el contenido orbitario ocupe este nuevo espacio. A continuación se realiza la orbitotomía medial transcaruncular para ello se infiltra la carúncula con la solución anestésica y se efectúa una incisión entre la carúncula y el pliegue semilunar, luego se amplia la incisión y se diseca en forma roma hasta alcanzar la pared medial, se abre la periórbita y se expone la lámina papirácea de etmoides, se diseca la periórbita y se identifican las arterias etmoidales anterior y posterior las que se encuentran el la sutura frontoetmoidal, esta sutura es el límite superior de nuestra futura osteotomía. Las arterias etmoidales se electrocoagulan con cauterio bipolar y se realiza la fractura y resección de la lámina papirácea y las celdillas etmoidales del lado comprometido. Se debe resecar la mucosa que está presente en las celdillas para prevenir hemorragias posteriores. Es fundamental al realizar la descompresión hasta resecar todas las celdillas especialmente las más posteriores al igual de la porción más posterior de la lámina papirácea para lograr una descompresión adecuada del apex orbitario y con ello aliviar la presión sobre el nervio óptico. Finalmente se abre la periórbita logrando que la grasa orbitaria y especialmente el recto medio ocupen la zona de la etmoidectomía.

  Una vez revisada la hemostasia se realiza el cierre de las incisiones las que desde el punto de vista estético son casi imperceptibles, ya que en el caso de la incisión transcaruncular esta se realiza en la conjuntiva sin dejar cicatriz y por otra parte la incisión del canto lateral tiene entre 5 a 10mm. y se efectúa en una zona de pliegue natural por lo que estéticamente es muy adecuada.

  Si el paciente presenta un exoftalmo muy severo y se requiere un mayor volumen orbitario descompresión balanceada se puede asociar una descompresión de piso de órbita la que puede hacerse en conjunto o postergarse para un segundo tiempo.

  La técnica quirúrgica consiste en realizar una incisión transconjuntival (cara posterior del párpado) para no dejar cicatriz visible, se realiza una disección en plano preseptal (cara posterior del músculo orbicular) hasta el reborde orbitario, se escinde el periostio y se diseca exponiendo todo el piso de la órbita, luego de fractura el piso y se reseca casi completamente, especial atención debe tenerse en no dañar el nervio infraorbitario, la mayoría de los pacientes presenta hipoestesia de su territorio en el postoperatorio, esta se recupera en un plazo variable que habitualmente es de 6 a 8 semanas. Una vez resecado el piso se abre nuevamente la periórbita permitiendo que el contenido orbitario ocupe parcialmente el seno maxilar con lo que se alcanza un mayor volumen orbitario.

  En cuanto a las complicaciones postoperatorias la hemorragia orbitaria es la más grave y potencialmente puede llegar a provocar pérdida de agudeza visual e incluso ceguera por ello la recomendación es realizar cada ojo por separado. Para evitar esta complicación es necesario ser extremadamente cuidadoso con la hemostasia intraoperatoria, especialmente en prevenir hemorragias provenientes de vasos de mayor flujo como las arteria etmoidales e infraorbitaria. A pesar de que el contenido orbitario toma contacto con las cavidades paranasales es muy poco frecuente la presencia de infecciones. La complicación más frecuente es la aparición de diplopia postoperatoria que en el caso de la descompresión balanceada puede ser de aproximadamente 10% (14) y aumentar hasta el 30% si se agrega la descompresión del piso.

  La descompresión grasa ha sido propuesta como técnica aislada o en combinación con descompresión ósea. La grasa intraconal que es la que se ubica en el espacio retrocular, dentro del cono muscular compuesto por los músculos rectos, debe ser removida en forma cuidadosa para no dañar estructuras vasculares ni nerviosas que podrían ocasiones complicaciones severas de la motilidad ocular y la visión. La mayor indicación para remover grasa es la del paciente que tiene una gran cantidad de tejido graso que provoca estiramiento del nervio óptico, pero con músculos delgados, condición que clínicamente es muy poco frecuente. Personalmente considero que la descompresión ósea como la técnica de elección y la resección conservadora de grasa como un técnica complementaria (15) (Figuras 4A, 4B, 5A y 5B).

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  Figura 4A.

  Foto de TAC preoperatorio que muestra gran aumento de volumen de músculos extraoculares, especialmente el recto inferior.

  
  

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Figura 4B.

Foto postoperatoria donde se muestra la descompresión de pared medial y piso de órbita derecho.

Figura 5B.

Campimetría de Goldman postoperatoria que muestra un aumento significativo del campo visual del paciente.

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Cirugía de los músculos extraoculares

La miopatía restrictiva puede resolverse espontáneamente en un período de 1 a 2 años, si no ocurre el estrabismo puede corregirse quirúrgicamente después de 6 meses de estabilidad, esto significa que no exista variación en el ángulo de desviación de los ojos antes de realizar la cirugía (16). Se espera lograr una pequeña subcorrección del estrabismo para prevenir una sobrecorrección tardía. El uso de toxina botulínica también se ha demostrado de utilidad en ciertos casos y la técnica consiste en inyectar una pequeña cantidad de toxina en el vientre muscular del músculo que presenta restricción.

En cuanto al estrabismo ocasionado por la descompresión orbitaria este sigue el mismo criterio de estabilización.

Cirugía de reposicionamiento palpebral

La cirugía palpebral es la última etapa, ya que grandes modificaciones de la posición de los músculos verticales en la cirugía del estrabismo pueden aumentar la retracción palpebral debido a la conexión anatómica de los complejos retractores de los párpado con los músculos verticales (recto superior e inferior). La cirugía está destinada a corregir la retracción palpebral para disminuir la exposición corneal y/o lograr la rehabilitación estética del paciente.

La técnica a emplear para lograr un resultado adecuado dependerá del grado de severidad de la condición del paciente.

Retracción palpebral superior

En casos de retracción mínima 1 a 1,5mm. La resección del Músculo de Müller puede ser suficiente, se realiza por vía conjuntival evertiendo el párpado, se escinde la conjuntiva sobre el borde superior del tarso y se diseca el músculo de Müller (que tiene inervación simpática y es el responsable de 1 a 2mm. de apertura palpebral) de la conjuntiva y de la aponeurosis del elevador del párpado, se reseca casi en su totalidad, no requiere sutura. Se sienta al paciente y se le solicita que mire hacia adelante para evaluar la posición del párpado. Como se mencionó esta técnica puede ser suficiente en pacientes con retracciones mínimas, si el resultado no es adecuado se deben agregar procedimientos adicionales que se tratarán a continuación.

Resección del músculo elevador del párpado

Es una cirugía compleja debido a la hemorragia que se produce durante el procedimiento y a la poca predictibilidad del resultado, lo que lleva a reoperaciones con frecuencia, el resultado estético tiende a ser mejor si se realizado una descompresión orbitaria previamente. La cirugía se realiza bajo anestesia local y sedación y para ello se marca antes de la infiltración con anestesia local el pliegue palpebral, se escinde la piel y el músculo orbicular, se identifica el Septum orbitario y se abre, luego se identifica la grasa preaponeurótica la que se diseca de la aponeurosis del elevador del párpado. Se libera el elevador del párpado de su inserción en el tarso y adicionalmente se diseca del Músculo de Müller, se sienta al paciente y se evalúa la posición, si persiste la retracción es necesario cortar el cuerno lateral del elevador que corresponde a la inserción de este en la órbita, nuevamente se evalúa la altura y si aún no es suficiente puede que sea necesario extirpar el músculo de Müller si no se ha hecho previamente y liberar la conjuntiva (Figuras 6, 7A y 7B). En algunos casos puede que sea necesario reinsertar la aponeurosis del elevador del párpado para dar un contorno más natural al párpado superior, finalmente se sutura la piel. Otra técnica quirúrgica que ha estado tomando fuerza en el último tiempo es realizar una blefarotomía de espesor total del párpado en la que se deja un pequeño puente de conjuntiva y músculo de Müller para evitar sobre-corrección y mantener un contorno palpebral adecuado, para finalizar se cierra la piel con múltiples suturas separadas para evitar fístulas (Figura 8).

Figura 6.

Foto intraoperatoria de reseción del músculo elevador del párpado: se aprecia la desinserción de éste y se trasluce el color del iris a través de la conjuntiva.

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Figura 7A.

Foto preoperatoria de paciente con retracción palpebral severa del ojo izquierdo.

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Figura 7B.

Foto postoperatoria.

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Figura 8.

Foto intraoperatoria de técnica de blefarotomía donde se realiza una incisión palpebral de espesor total. Se aprecia puente de conjuntiva para mantener contorno adecuado del párpado.

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Adicionalmente se puede realizar una blefaroplastía superior, pero esta debe ser muy conservadora para evitar exposición corneal.

Corrección de la retracción palpebral del párpado inferior

La retracción palpebral inferior habitualmente es menos marcada que en el párpado superior, sin embargo esta puede ser severa en casos de exoftalmo o post cirugía de estrabismo en la que al retroceder el recto inferior puede generar una mayor retracción palpebral debido a las conexiones que existen entre el párpado y los músculos extraoculares.

En muchos paciente basta con resecar el retractor del párpado inferior que es una estructura equivalente en función al elevador del párpado superior, pero con una función inversa que consiste en permitir que el párpado inferior descienda cuando se mira hacia debajo de manera tal que no interfiera con la visión. La técnica quirúrgica consiste en realizar una incisión por vía conjuntival en el borde inferior del tarso y disecar el retractor del párpado inferior, que es una estructura principalmente aponeurótica, de la conjuntiva, no requiere sutura y como se mencionó habitualmente es suficiente con este procedimiento, además puede asociarse a una blefaroplastía transconjuntival inferior con lo que mejora considerablemente el aspecto estético del paciente en casos de herniación grasa. En casos de retracción mayor pude ser necesario la colocación de un injerto en el párpado inferior el que puede ser de cartílago auricular o tabique nasal, mi elección personal es mucosa del paladar duro que puede ser suturada directamente al borde inferior del tarso y a la conjuntiva dando soporte al párpado y permitiendo cubrir la zona expuesta de la córnea (Figuras 9 y 10).

Figura 9.

Foto intraoperatoria de cirugía de reparación de retracción palpebral inferior donde se aprecia la sutura de injerto de mucosa de paladar en la cara posterior del párpado.

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Figura 10.

Foto de la cavidad oral del paciente donde se aprecia la zona de toma de injerto del paladar.

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Comentarios

El manejo quirúrgico de la Enfermedad de Graves es complejo desde varios puntos de vista, debemos considerar que con mucho mayor frecuencia afecta a mujeres en edad media de la vida y las complicaciones funcionales y estéticas que es capaz de producir pueden ser muy severas, además al tener un curso impredecible e independiente de las manifestaciones endocrinas hace aún más difícil su tratamiento. A esto se suma que la mayoría de los tratamientos quirúrgicos deben hacerse en la fase de inactividad por lo que el tiempo de espera para resolver las secuelas de la enfermedad pueden ser como en la mayoría de los casos muy largos. En términos generales demoramos aproximadamente dos años en rehabilitar una paciente que ha requerido cirugía de descompresión orbitaria, estrabismo y cirugía palpebral (Figuras 11A y 11B).

Figura 11A.

Foto preoperatoria de paciente con exoftalmo y retracción palpebral.

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Figura 11B.

Foto postoperatoria del resultado final de la misma paciente luego de ser sometida a mútiples cirugía reparadoras orbitarias y palpebrales.

(0,08MB).

El autor declara no tener conflictos de interés, en relación a este artículo.