Infusión de líquidos en cetoacidosis diabética pediátrica

Ensayo clínico sobre tasas de infusión de líquidos en la cetoacidosis diabética pediátrica.Autor: Nathan Kuppermann, Simona Ghetti, Ph.D. y colaboradores  N Engl J Med 2018;378:2275-87

Las lesiones cerebrales clínicamente aparentes ocurren en el 0,5 al 0,9% de los episodios de cetoacidosis diabética en niños; estas lesiones cerebrales se manifiestan como un deterioro neurológico repentino y a menudo se asocian con morbilidad y mortalidad.^1-3
Entre los pacientes sin deterioro neurológico evidente durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética, a menudo se presentan alteraciones neurológicas sutiles después de la recuperación, incluidos déficits en la memoria, la atención y el CI (coeficiente intelectual)^{4 -7} y cambios en la microestructura cerebral.^4,8,9
Las primeras teorías para explicar la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética sugirieron que la administración rápida de líquidos por vía intravenosa reduce la osmolalidad sérica, lo que produce inflamación del cerebro.^{10, 11} Por lo tanto, muchos protocolos de tratamiento para la cetoacidosis diabética en niños recomienda una rehidratación lenta con fluidos isotónicos.
Se utilizaron revisiones retrospectivas para respaldar estas estrategias; sin embargo, esos estudios están sujetos a sesgos debido a las tasas más altas de lesión cerebral que se han visto en niños que están más deshidratados² y, por lo tanto, reciben mayores volúmenes de líquido.
Además, tales estudios a menudo incluyeron pacientes que habían sido remitidos selectivamente debido a la gravedad de su enfermedad de centros que a menudo no eran específicamente centros pediátricos y que utilizaban protocolos de tratamiento que diferían de los tratamientos de los centros pediátricos.^10,12,13
Las tasas de lesión cerebral clínicamente aparente se han mantenido estables a lo largo del tiempo ^2,14,15 y los estudios retrospectivos adecuadamente controlados no han mostrado asociaciones entre la tasa de administración de fluidos y la lesión cerebral.^2,3
En cambio, los datos sugieren que la lesión cerebral puede ser consecuencia de anormalidades en la perfusión cerebral y de la inflamación que ocurre durante los episodios de cetoacidosis diabética.^2,16 En el ensayo actual, los autores investigaron los efectos de los regímenes de líquidos intravenosos específicos sobre los resultados neurológicos en niños con cetoacidosis diabética.

Métodos

> Descripción general del ensayo
Los autores llevaron a cabo este ensayo aleatorizado y controlado en 13 departamentos de emergencia de la Red de Investigación Aplicada de Atención de Emergencia Pediátrica (PECARN en inglés), todos ubicados en centros urbanos de los Estados Unidos.
Utilizaron un diseño factorial de 2 por 2 para comparar cuatro regímenes de tratamiento de rehidratación en niños con cetoacidosis diabética.¹⁷
Evaluaron los efectos de la tasa de rehidratación y el contenido de cloruro de sodio en los resultados neurocognitivos, incluyendo el estado neurológico durante el episodio de cetoacidosis diabética y la memoria y el CI después de la recuperación de la cetoacidosis diabética.
Los detalles de los métodos del ensayo se publicaron previamente¹⁷ y también se proporcionan en el protocolo, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
> Supervisión del ensayo
El ensayo fue diseñado por el primer y el último autor (investigadores principales), con aportes de los investigadores del sitio; colaboradores del centro de coordinación de datos PECARN; el subcomité de calidad, seguridad y asuntos regulatorios de PECARN; el subcomité de revisión y desarrollo del protocolo PECARN; y el subcomité de publicaciones y subvenciones de PECARN.
Los coordinadores de investigación recopilaron los datos bajo la supervisión de los investigadores del sitio. El centro de coordinación de datos PECARN fue responsable del control y análisis de la calidad de los datos. Una junta de monitoreo de datos y seguridad, que supervisó la realización del ensayo, incluyó a un experto en cada una de las siguientes disciplinas: medicina de emergencia, atención crítica pediátrica, endocrinología pediátrica, neuropsicología y bioestadística.
La junta de monitoreo de datos y seguridad se reunió antes de la inscripción, en el momento de los tres análisis de eficacia provisorios programados, y en el momento de cuatro revisiones adicionales programadas de seguridad, inscripción y datos de seguimiento. Los autores avalan la exactitud e integridad de los datos y el análisis y la fidelidad de la prueba al protocolo.
No hubo financiación de la industria para este ensayo, y no hubo acuerdos sobre la confidencialidad de los datos entre el patrocinador y los autores o instituciones. Todos los autores revisaron los borradores del manuscrito y estuvieron de acuerdo con la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.
> Pacientes
Los niños fueron elegibles para la inscripción en el ensayo si tenían entre 0 y 18 años de edad y tenían diagnóstico de cetoacidosis diabética (definida como un nivel de glucosa en sangre > 300 mg/dl [16,7 mmol por litro] y un pH venoso <7,25 o un nivel de bicarbonato sérico <15 mmol/l).
Los principales criterios de exclusión¹⁷ fueron los trastornos subyacentes que podrían afectar la evaluación del estado mental o la evaluación neurocognitiva; el uso concurrente de alcohol o narcóticos, traumatismo craneoencefálico, u otras condiciones que podrían afectar la función neurológica; cetoacidosis diabética para la cual el paciente ya había recibido un tratamiento sustancial; embarazo conocido; o factores por los cuales los médicos tratantes determinaron que era necesario un líquido y terapia electrolítica específica.
Los niños que se presentaron con una puntuación de la Escala de Glasgow de 11 o menos (en una escala que varía de 3 a 15, con puntajes más bajos que indican un peor estado mental) fueron excluidos después de 2 años porque muchos de los médicos participantes creían que los regímenes de fluidos para tales niños no se debían determinar en base a  la aleatorización.

---

> Tratamientos
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores de todos los pacientes inscritos. La aprobación se obtuvo de los pacientes cuya edad cumplía la edad mínima para el consentimiento según su junta de revisión institucional local.
Luego los niños fueron asignados al azar a uno de los cuatro regímenes de tratamiento: rehidratación rápida con líquido que tenía 0,45% de contenido de cloruro de sodio, rehidratación rápida con líquido que tenía 0,9% de contenido de cloruro de sodio, rehidratación lenta con un líquido que tenía 0,45% de cloruro de sodio y rehidratación lenta con un líquido que tenía 0,9% de contenido de cloruro de sodio.
La aleatorización se estratificó de acuerdo con la puntuación basal de la Escala de Glasgow (14 o 15 vs <14) y central (si el puntaje de la Escala de Glasgow fue <14).¹⁷
Para evitar la restricción excesiva de la población disponible para la inscripción, los pacientes que habían sido previamente aleatorizados y tuvieron posteriormente otro episodio de cetoacidosis diabética durante el ensayo fueron elegibles para someterse a la aleatorización una segunda vez. Un paciente podría someterse a la aleatorización no más de dos veces. Los detalles adicionales se proporcionan en el Análisis Estadístico y en el protocolo.
El tratamiento para la cetoacidosis diabética que no sea la tasa de administración y el contenido de cloruro de sodio del fluido era idéntico en los cuatro grupos de tratamiento.¹⁷ Después de la administración intravenosa de fluido en bolo, se iniciaba el tratamiento con insulina como una infusión intravenosa continua con una tasa de 0,1 U por kilogramo de peso corporal por hora.
Para prevenir la hipoglucemia durante el tratamiento con insulina, se agregó dextrosa a los fluidos del estudio cuando el nivel de glucosa en suero disminuyó de 200 a 300 mg por decilitro (11,1 a 16,7 mmol) por litro).
Los pacientes y sus padres o tutores no estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de tratamiento. No fue posible que los médicos desconozcan las asignaciones de los grupos de tratamiento debido a la necesidad de conocer el protocolo de fluidos para la toma de decisiones clínicas.

---

> Resultados
El resultado del ensayo primario fue el deterioro del estado neurológico (como lo evidencian dos puntuaciones consecutivas de la escala de coma de Glasgow <14 durante cualquier hora dentro de las primeras 24 horas de tratamiento de la cetoacidosis diabética).
Los resultados secundarios incluyeron la memoria a corto plazo durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética (recuerdo del intervalo de dígitos hacia adelante y hacia atrás; los puntajes varían de 0 a 16, con puntuaciones más altas que indican una mejor memoria a corto plazo)¹⁸; lesión cerebral clínicamente aparente (definida como un deterioro del estado neurológico que conduce a la iniciación de la terapia hiperosmolar o a la intubación endotraqueal o que produce la muerte) durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética; y la memoria a corto plazo, la memoria contextual y el CI 2 a 6 meses después del episodio de cetoacidosis diabética.
En la prueba de lapso de dígitos, se les pide a los participantes que repitan una secuencia de números presentados oralmente. En la tarea "hacia adelante", se les pide a los participantes que repitan los números en orden, tal como se presentaron.
En la tarea "hacia atrás", se les pide a los participantes que enumeren los números en orden inverso. La prueba se detiene cuando los participantes informan la secuencia incorrecta dos veces para una longitud de intervalo de dígitos determinada.
Para abordar las variaciones en el diagnóstico de lesión cerebral clínicamente aparente, los registros de encuentros con pacientes en los que se documentó terapia hiperosmolar, intubación endotraqueal o muerte fueron revisados por un comité de adjudicación que incluyó dos médicos de cuidados intensivos pediátricos y un pediatra de urgencias, los cuales no estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de tratamiento
. Los miembros del comité confirmaron o rechazaron cada diagnóstico de lesión cerebral clínicamente aparente en base a los criterios publicados.¹⁹
> Evaluaciones
• Evaluaciones del estado mental
Las puntuaciones de la Escala de Glasgow se evaluaron al momento de la inscripción y cada hora a partir de ese momento. Las puntuaciones de la Escala de Glasgow de menos de 14 se confirmaron repitiendo la prueba 15 minutos después.
Para niños de 3 años o mayores, se realizaron pruebas de lapso de dígitos en la inscripción y cada 4 horas a partir de entonces durante las horas normales de vigilia. Las evaluaciones de la Escala de Glasgow y de la prueba de lapso de dígitos continuaron durante 24 horas o hasta la resolución de la cetoacidosis diabética (definida por la transición a la insulina subcutánea) si la cetoacidosis diabética se resolvió antes de las 24 horas.
• Evaluaciones de la función de la memoria y el CI
Se solicitó a los pacientes de 3 a 18 años que regresaran de 2 a 4 meses después del alta del hospital para la evaluación neurocognitiva, pero se les permitió regresar hasta 6 meses después del alta. La prueba neurocognitiva se reprogramó en caso de hipoglucemia (definida como un nivel de glucosa <70 mg por decilitro [3,9 mmol por litro]) o cetosis (definida como la presencia de cetonas en orina moderada o severa).
El CI fue evaluado utilizando la Escala Abreviada de Inteligencia de Wechsler²⁰(en pacientes de 6 años o mayores) y la escala corta Wechsler en Preescolar y Primaria (en pacientes de 3 a 5 años).²¹
En la misma sesión, se repitió la prueba de lapso de dígitos y se evaluó la memoria contextual con tareas de color y posición espacial, ¹⁷ que evaluaron el reconocimiento de elementos y la recolección de detalles contextuales.
Se usaron versiones más cortas y simples de estas tareas para niños de 3 a 5 años.¹⁷ El personal de investigación que realizó las pruebas cognitivas y registró los datos de resultados no conocían las asignaciones de los grupos de tratamiento, como los investigadores del ensayo que supervisaron este proceso.
> Análisis estadístico
Los análisis principales se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. También realizaron los análisis secundarios en la población por protocolo (que incluyó pacientes que se aleatorizaron y recibieron fluidos de prueba según el protocolo) y en la población de seguridad (que incluyó a todos los pacientes que recibieron fluido de prueba) (se proporcionan detalles en el protocolo).
Los pacientes que tenían puntajes de la Escala de Glasgow de 14 o 15 al inicio del estudio se incluyeron en los análisis primarios. Debido a que los pacientes que tenían puntajes de la Escala de Glasgow de menos de 14 al inicio del estudio ya habían cumplido el criterio para el resultado primario antes de la inclusión, dichos pacientes no se incluyeron en los análisis primarios, pero se incluyeron en los análisis secundarios.
Los distintos encuentros con el mismo paciente se consideraron eventos independientes. Dado que los pacientes que se sometieron a aleatorización por segunda vez podrían haber sido asignados aleatoriamente a un régimen de tratamiento diferente del primer régimen al que habían sido asignados, un solo paciente podría ser representado en más de un grupo de tratamiento en los análisis.
Se utilizaron pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel para probar los efectos de la velocidad de administración y del contenido de cloruro de sodio del fluido. Cada uno de estos factores fue probado con el uso de valores de P que se ajustaron para la multiplicidad en un nivel alfa de dos lados de 0,025.
Los autores analizaron la magnitud de la disminución en el puntaje de la Escala de Glasgow y la duración de tiempo en el que la puntuación de la Escala de Glasgow era menos de 14 usando las pruebas de Van Elteren, ajustadas para las variables de estratificación. La incidencia de lesión cerebral clínicamente aparente fue evaluada utilizando una prueba Cochran-Mantel- Haenszel.
Los autores probaron interacciones de tratamiento usando modelos de regresión. Para evaluar puntajes de lapso de dígitos, utilizaron un modelo lineal de efectos mixtos para estimar los efectos dependientes del tiempo de la velocidad de administración y el contenido de cloruro de sodio del fluido.
Le asignaron un puntaje de lapso de dígitos de cero en los casos en que un paciente tenía un puntaje de la Escala de Glasgow de menos de 14 a cuenta de los puntajes de lapso de dígitos que no pudieron medirse debido a alteraciones del estado mental. Se incluyeron en el modelo un término de intersección y un término de pendiente aleatorio para los encuentros con el paciente y términos fijos similares para los centros del estudio.
El principal análisis de la función de memoria se basó en el promedio de las tasas de recuerdos correctos de los ítems en asociación con el fondo de color o la ubicación espacial de los niños.
Los puntajes fueron excluidos del análisis si existía la posibilidad de haber reconocido ítems vistos anteriormente (índice de sensibilidad <0,50; 5% de las pruebas).
Los puntajes de memoria y el CI se compararon utilizando un test de Van Elteren, con ajuste por variables de estratificación. En los casos en que un paciente tenía más de una medida de seguimiento válida, solo la primera medida fue incluida en el análisis.
Los niveles de significación para el puntaje de lapso de dígitos y la función de memoria se ajustaron para comparaciones múltiples utilizando el procedimiento Holm.
Los autores también analizaron los efectos del tratamiento en subgrupos pre especificados definidos según la edad (<6 años frente a ≥6 años), puntaje de la Escala de Glasgow al inicio del estudio, y antecedentes de cetoacidosis diabética (sí vs no) utilizando modelos de regresión, con ajuste para las variables de estratificación.
La tasa de error general tipo I para los análisis de subgrupos fue conservado en 0,05. Utilizando los mismos métodos, exploraron los efectos del tratamiento en ocho subgrupos definidos de acuerdo con varias características de referencia que están asociadas con cetoacidosis diabética más severa; se reportaron resultados de cuatro de estos subgrupos y deben ser interpretados con precaución debido a las comparaciones múltiples.
Los análisis de poder estadístico y el tamaño de la muestra se ha descrito previamente.¹⁷ El tamaño de la muestra que se tuvo como objetivo fue de 1360 encuentros de pacientes que involucran niños que tenían puntajes de Escala de Glasgow de referencia de 14 o 15 (es decir, 1360 episodios de cetoacidosis diabética que podrían incluirse en el análisis primario).
Los límites de parada de O'Brien-Fleming de dos lados en el momento de cada análisis de eficacia interino se calcularon utilizando la función de aproximación alfa. Los umbrales de significancia en el análisis del primero, segundo y tercer interino fueron 0,000006, 0,0008 y 0,0075, respectivamente. No se identificaron problemas de seguridad, y el ensayo se completó.

Resultados

> Pacientes
Desde febrero de 2011 hasta septiembre de 2016, se asignó aleatoriamente un total de 1255 niños a uno de los cuatro regímenes de tratamiento.
Entre estos 1255 pacientes, 132 tuvieron un segundo episodio de cetoacidosis diabética y se sometieron a aleatorización por segunda vez durante el ensayo.
Dos pacientes adicionales que tuvieron un tercer episodio de cetoacidosis diabética se sometieron a aleatorización inadvertidamente por tercera vez.
Por lo tanto, se evaluó un total de 1389 episodios distintos de cetoacidosis diabética.
Las características demográficas y clínicas de los niños, incluyendo el estado con respecto a la historia de diabetes, no difirió significativamente entre los cuatro grupos.
La adherencia a los regímenes de tratamiento asignados fue excelente. La inscripción varió entre los departamentos de emergencia; la cantidad de encuentros con los pacientes varió de 23 a 239.
> Estado mental durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética
En 1361 episodios de cetoacidosis diabética (98%), los niños se presentaron con un puntaje de la Escala de Glasgow de 14 o 15, y estos episodios fueron por lo tanto, incluidos en el análisis primario. Durante el curso de este ensayo, el puntaje de la Escala de Glasgow disminuyó a menos de 14 en 48 (3,5%) de estos episodios.
Un total de 22 episodios (1,6%) requirieron que los niños recibieran terapia hiper osmolar por posible edema cerebral o daño cerebral.
En 12 episodios (0,9%), los niños tenían una lesión cerebral clínicamente aparente (confirmada por adjudicación) - una tasa similar a las frecuencias previamente documentadas.^1-3
La mayoría de los 12 pacientes se presentaron con acidosis severa e hipocapnia. Uno de los 12 pacientes murió, y los pacientes restantes se recuperaron sin déficits neurológicos manifiestos.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en el porcentaje de episodios en que la puntuación de la Escala de Glasgow fue menor de 14, en la magnitud de la disminución en la puntuación de la Escala de Glasgow, o en el tiempo en el que la puntuación de la Escala de Glasgow fue menor que 14.
La prueba de Breslow-Day para la homogeneidad de los odds ratios no proporcionó evidencia contra la homogeneidad (P=0,39 para tasa de administración; P=0,67 para contenido de cloruro de sodio).
La incidencia de lesión cerebral clínicamente aparente fue mayor en los grupos de rehidratación lenta que en los grupos de rehidratación rápida; sin embargo, las diferencias no fueron significativas.
El puntaje de lapso de dígitos durante el episodio de cetoacidosis diabética no difirió significativamente entre los cuatro grupos, aunque las estimaciones puntuales para la tasa de mejora en los puntajes de lapso de dígitos futuros favoreció una rehidratación más rápida (P = 0,06).
> Análisis de subgrupos del estado mental
El análisis del riesgo relativo de una disminución a debajo de 14 en el puntaje de la Escala de Glasgow en subgrupos definidos según la edad y la historia de cetoacidosis diabética entre pacientes que tenían puntuaciones de Escala de Glasgow de 14 o 15 al inicio del estudio no mostró efectos diferenciales de tratamiento.
En los subgrupos de pacientes que tenían cetoacidosis diabética más severa (un pH o un nivel de presión parcial de dióxido de carbono [Pco₂]] en el cuartil más bajo o un nivel de nitrógeno ureico en sangre o un nivel de glucosa en el cuartil más alto), el porcentaje de episodios en el cual la puntuación de la Escala de Glasgow disminuyó por debajo de 14 y el porcentaje de episodios en qué se confirmó una lesión cerebral clínicamente aparente no difirió significativamente entre los grupos.
El efecto de la tasa de rehidratación en los puntajes de lapso de dígitos difieren en el subgrupo definido de acuerdo con el nivel de Pco₂  (P=0,03 para la interacción entre el tratamiento y el nivel de Pco₂), con una mejoría más rápida en los grupos de rehidratación rápida que en los grupos de rehidratación lenta entre los pacientes con un nivel bajo de Pco₂  (P=0,03).
El efecto de la tasa de rehidratación en los puntajes de lapso de dígitos hacia atrás difiere en el subgrupo definido según nivel de pH (P=0,01 para la interacción entre tratamiento y nivel de pH), con una mejoría más rápida en los grupos de rehidratación rápida que en los grupos de rehidratación lenta entre pacientes con pH bajo (P=0,01).
> Evaluaciones neurocognitivas después de la recuperación de la cetoacidosis diabética
En total, ocurrieron 1287 episodios en niños mayores de 3 años que cumplieron con los criterios para seguimiento de pruebas neurocognitivas. Los niños involucrados en 387 de estos episodios (30,1%) se perdieron en el seguimiento o se negaron a regresar para realizar pruebas neurocognitivas.
Los datos se analizaron para 855 episodios (66,4%), para los cuales se produjo el seguimiento dentro de los 6 meses después del alta del paciente del hospital (756 dentro de los 4 meses y 99 entre los 5 y 6 meses). No hubo diferencias significativas en los resultados neurocognitivos después de la recuperación entre los grupos del estudio.
> Resultados entre los pacientes tratados según el protocolo
Los regímenes de hidratación de líquidos que se administraron en 115 episodios (8,3%), incluyendo 107 (7,9%) analizados para el resultado primario, se desviaron lo suficiente del régimen de tratamiento asignado que la tasa de administración o el contenido de cloruro de sodio del fluido era más similar a otros regímenes de tratamiento que a los regímenes asignados.
Los autores excluyeron estos episodios y repitieron los análisis para determinar si estas desviaciones del protocolo influyeron en los resultados. Los resultados de estos análisis no mostraron diferencias significativas entre los grupos.
> Resultados entre pacientes según tratamiento recibido
Los autores modelaron versiones continuas de tasa de administración de fluidos y contenido de cloruro de sodio en análisis de regresión.
Para tener en cuenta las influencias de la presentación clínica en las decisiones de los clínicos para desviarse de los regímenes de tratamiento asignados, los autores incluyeron covariables que reflejaban la severidad de la cetoacidosis diabética (niveles de pH, Pco₂ , glucosa, sodio y nitrógeno de urea en sangre), edad, y si la diabetes era de nueva aparición o preexistente.
Nuevamente, no se encontraron efectos significativos ni de la tasa de administración de fluidos ni del contenido de cloruro de sodio en los resultados neurológicos agudos (datos no mostrados).
> Eventos adversos no neurológicos
La acidosis hiperclorémica fue más común entre los pacientes que recibieron fluidos que tenían un 0,9% de contenido de cloruro de sodio que entre aquellos que recibieron líquidos que tenían un 0,45% de contenido de cloruro de sodio y más común entre los pacientes que recibieron fluidos a un ritmo rápido que entre los que recibieron líquidos a un ritmo lento.
Los regímenes con cloruro de sodio al 0,9% también se asociaron con una mayor incidencia de hipocalcemia e hipofosfatemia que los regímenes de cloruro de sodio al 0,45%. Una tasa de administración rápida de fluidos se asoció con una mayor incidencia de hipocalcemia pero no con una incidencia más alta de hipofosfatemia.
La hipoglucemia y la hipopotasemia se produjeron en tasas similares en los cuatro grupos. Se produjeron eventos adversos graves en menos del 3% de los participantes. El tiempo para la resolución de la cetoacidosis diabética y la duración de la hospitalización fueron similares entre los grupos.

Discusión

La hipoperfusión cerebral y los efectos de la reperfusión, junto con la neuroinflamación, son centrales para el daño cerebral relacionado con la cetoacidosis diabética

En este ensayo aleatorizado y controlado, con un diseño factorial 2 por 2, que involucró a niños con cetoacidosis diabética, no hubo diferencias significativas en la tasa de disminución del estado mental o en la tasa de daño cerebral clínicamente aparente durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética o en la función neurocognitiva después de la recuperación de la cetoacidosis diabética entre los pacientes que recibieron fluido de rehidratación en dos tasas de administración diferentes y con dos diferentes contenidos de cloruro de sodio.
Las tasas más bajas de disminución del estado mental y de lesión cerebral clínicamente aparente estaban en los grupos de rehidratación rápida, aunque las diferencias de otros grupos no fueron significativas.
Además, los análisis de los subgrupos de pacientes que tuvieron cetoacidosis diabética más severa sugirieron una mejora más rápida en el recuerdo de un lapso de dígitos en los grupos de administración de fluidos rápidos que en los grupos de administración lenta de fluidos. Estos hallazgos subrayan la falta de una asociación causal entre la administración de fluidos rápida y la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética.
La lesión cerebral clínicamente aparente relacionada con la cetoacidosis diabética ocurre con poca frecuencia, pero es una importante causa de daño neurológico y muerte entre niños con diabetes.^1-3,22-24 Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética en niños a menudo ocurre una lesión cerebral sutil y puede contribuir al deterioro cognitivo.^4-9
La administración excesiva de líquidos, que puede dar lugar a cambios osmóticos rápidos, se ha sospechado ampliamente que causa daño cerebral, ^11,25,26 pero una hipótesis más reciente sugiere que la hipoperfusión cerebral y los efectos de la reperfusión, junto con la neuroinflamación, son centrales para el daño cerebral relacionado con la cetoacidosis diabética.^2,27-29
La última hipótesis es consistente con informes que documentan lesión cerebral sintomática e incluso fatal que ocurre antes de la iniciación del tratamiento para la cetoacidosis diabética.^2,30
Además, aunque el edema cerebral es una característica de la lesión cerebral clínicamente aparente, el edema a menudo se desarrolla horas o días después del diagnóstico de lesión cerebral, ¹⁹ un hallazgo que sugiere que el edema puede ser una consecuencia, en lugar de la causa, del daño cerebral.
Los estudios que involucran a niños con cetoacidosis diabética y estudios en modelos de roedores sugieren similitudes entre la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética y la lesión por isquemia-reperfusión.
Estos incluyen flujo sanguíneo cerebral bajo y edema celular cerebral, junto con bajos niveles de fosfato de alta energía en el cerebro y elevados niveles de lactato, durante los episodios no tratados de cetoacidosis diabética e hiperemia cerebral y edema vasogénico durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética.^{27-29, 31-33}
Aunque las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral pueden estar involucradas en la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética, la gravedad de la hipoperfusión cerebral es poco probable que sea suficiente para causar lesión cerebral en ausencia de otros factores contribuyentes.
La cetoacidosis diabética se asocia con incrementos sistémicos marcados de las citoquinas inflamatorias y quimiocinas que pueden contribuir a la lesión cerebral al activar el endotelio cerebrovascular y aumentar la adhesión de leucocitos.^16,34-36 Los niveles elevados de metaloproteinasa de matriz pueden promover la disfunción de la barrera hematoencefálica.³⁷
El presente estudio tiene varias limitaciones. Primero, las tasas de administración de fluidos fueron seleccionadas para representar los límites superiores e inferiores de los protocolos actuales utilizados para tratar la cetoacidosis diabética pediátrica. Es posible que el uso de tasas de administración fuera de este rango pueda haber llevado a diferentes resultados.
Sin embargo, dado que la tasa más baja de deterioro en el estado mental ocurrió en el grupo que recibió rehidratación rápida con solución de cloruro de sodio al 0,45%, parece improbable que  mayores diferencias entre los protocolos hubieran favorecido una rehidratación más lenta.
En segundo lugar, se produce una lesión cerebral clínicamente aparente en menos del 1% de los episodios, por lo que es poco práctico diseñar un trabajo con suficiente poder estadístico para detectar diferencias en este resultado.
Los autores utilizaron las alteraciones en el estado mental como un indicador de lesión cerebral sutil porque los niños que tienen puntajes anormales en la Escala de Glasgow durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética es más probable que tengan edema cerebral sutil (en la resonancia magnética) que aquellos que tienen un estado mental normal durante el tratamiento. ^31,38
No obstante, es posible que la disminución en los puntajes de la Escala de Glasgow que ocurren durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética reflejen procesos fisiológicos que son diferentes de aquellos responsables de una lesión cerebral clínicamente aparente. En tercer lugar, el poder estadístico puede haberse reducido por la inclusión de episodios repetidos, aunque tal reducción sería pequeña.
En conclusión, en este trabajo prospectivo, aleatorizado, ni la tasa de administración ni el contenido de cloruro de sodio de los fluidos intravenosos influenció significativamente los resultados neurológicos de la cetoacidosis diabética en niños.

Comentario

El presente estudio analiza diferentes formas de administración de fluidos para el tratamiento de la cetoacidosis diabética en niños.
No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto al porcentaje de episodios en los que el puntaje de la Escala de Glasgow disminuyó a menos de 14 o en la duración del puntaje menor a 14.
Tampoco se observaron diferencias significativas en cuanto a los test de memoria a corto plazo, a los episodios de lesión cerebral clínicamente aparentes o en los test de memoria y CI.
Serán necesarios más estudios para determinar otras variables que pueden influir en la evolución a corto y largo plazo de los niños tratados por cetoacidosis diabética.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa 

Cetoacidosis diabética y síndrome hiperosmolar hiperglucémico
Autor: Esra Karslioglu French, Amy C Donihi, Mary T Korytkowski BMJ 2019;365:l1114

Introducción

La cetoacidosis diabética (CAD  y el síndrome de hiperglucemia hiperosmolar (SHH) son emergencias que amenazan la vida y ocurren en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.
La cetoacidosis diabética (CAD) se define por la siguiente tríada:

1. hiperglucemia (o diagnóstico de diabetes)
2. acidosis metabólica
3. cetonemia

El síndrome de hiperglucemia hiperosmolar (SHH) se define como un síndrome hiperglucémico con elevada osmolalidad sérica y deshidratación.
Estas emergencias diabéticas suelen presentarse en forma superpuesta.
El diagnóstico temprano y el manejo siguiendo las recomendaciones preventivas son esenciales para mejorar la evolución de los pacientes. Esto es particularmente importante para aquellos que presentan CAD “euglucémica”, un término utilizado para describir la CAD acompañada de una glucemia inferior a la prevista.

Epidemiología

Durante la última década, la frecuencia de la CAD, y por ende, de las hospitalizaciones, ha aumentado, como lo muestra una análisis reciente del Reino Unido, tato para los pacientes con diabetes tipo 1 como con diabetes tipo 2.
El SHH es menos común y explica menos del 1% de todas las admisiones relacionadas con la diabetes.
El aumento observado en los ingresos hospitalarios por emergencias diabéticas tiene varias explicaciones potenciales, como la creciente prevalencia de la diabetes y de los factores psicosociales, culturales y económicos que suelen limitar el acceso a la insulina y la atención médica ambulatoria. Los gastos médicos por la CAD son elevadísimos.
La CAD era una enfermedad mortal antes del descubrimiento de la insulina en 1921. Casi 100 años después, la mortalidad relacionada con la CAD en la población adulta ha disminuido progresivamente a menos del 1%. Ciertos grupos de pacientes tienen tasas de mortalidad de hasta el 5%, incluidos los que tienen condiciones comórbidas importantes y los de edad avanzada.
El SHH, que ocurre más comúnmente en adultos mayores con comorbilidades subyacentes, tiene una tasa de mortalidad del 10-20%.
Actualmente hay mayor interés en la CAD euglucémica (glucemias <300 mg/dl). La CAD euglucémica puede llevar al diagnóstico y tratamiento tardíos, así como a posibles consecuencias metabólicas adversas.
Desde la reciente introducción de los inhibidores del transportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2), se han publicado casos y series que describen la CAD euglucémica.
Esta entidad no se limita a los pacientes que utilizan inhibidores del SGLT2, sino que también ha sido descrita en el contexto de los trastornos por consumo de alcohol, embarazo y hepatopatía crónica.

Fisiopatología

Tanto la CAD como el SHH resultan de la deficiencia absoluta o relativa de insulina junto con el aumento de las concentraciones de hormonas contrarreguladoras circulantes.
> Fisiopatología de la CAD
En la situación clínica habitual, un aumento de la regulación de las hormonas contribuye al aumento de la gluconeogénesis y al deterioro de la utilización de la glucosa por los tejidos periféricos, provocando la CAD.
La principal hormona contrarreguladora es el glucagón, responsable del desarrollo de la CAD, ya que el aumento de las otras hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento) no necesariamente se observan. Sin embargo, incluso el glucagón no es absolutamente esencial, ya que la CAD también ha sido descrita en pacientes tras la pancreatectomía.
En el hígado, las enzimas gluconeogénicas fructosa, bisfosfatasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), glucosa-6-fosfatasa y piruvato carboxilasa son estimuladas por el aumento del glucagón en proporción a la insulina y por el aumento de las concentraciones de cortisol circulante.
El principal mecanismo de la hiperglucemia en la cetoacidosis es la gluconeogénesis hepática, pero la gluconeogénesis renal también interviene. En el tejido adiposo, la combinación de deficiencia grave de insulina y concentraciones elevadas de hormona contrarreguladora activa la lipasa sensible a hormonas provocando un aumento de los ácidos grasos libres circulantes.

El exceso de estos ácidos es oxidado a acetoacetato y β-hidroxibutirato en las mitocondrias hepáticas, dando lugar a cetonemia y acidosis.

El glucagón acelera la generación de cetonemia e hiperglucemia en el estado de deficiencia de insulina, pero como se mencionó antes, no es esencial para el desarrollo de la CAD. Además de la hipercetonemia, en la CAD también disminuye la depuración de los cuerpos cetónicos.
La hiperglucemia y las concentraciones elevadas de cuerpos cetónicos circulantes provocan una diuresis osmótica, que conduce a la hipovolemia y la posterior disminución del índice del filtrado glomerular. La diuresis osmótica promueve la pérdida neta de sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y fosfato, contribuyendo aún más a las anomalías electrolíticas que se asocian a la CAD.
La hipovolemia progresiva lleva a la disminución del índice de filtrado glomerular, con nuevas disminuciones de la depuración de la glucosa y de los cuerpos cetónicos, lo que contribuye a la hiperglucemia, a hiperosmolalidad y la acidosis metabólica.
> Fisiopatología del SHH
La patogenia del SHH difiere de la de la CAD en que el grado de deshidratación es más grave, secundaria a la diuresis osmótica y, la ausencia de cetosis/cetonemia significativa. Una concentración más elevada de insulina en los pacientes con SHH hepática circulante podría explicar en parte la ausencia de cetosis significativa.
Los pacientes con SHH tienen menores concentraciones de ácidos grasos libres, cortisol, hormona de crecimiento y glucagón. que los que presentan CAD. Los pacientes con SHH pueden tener acidosis metabólica leve debido a la insuficiencia renal y la deshidratación.

Causas precipitantes

Los factores precipitantes más frecuentes de la CAD y del SHH son:

• Insulinoterapia inadecuada
• Infección seguida de diabetes de nuevo inicio
• Oros estresantes metabólicos
• Ciertos medicamentos, incluidos los glucocorticoides, diuréticos en exceso, antipsicóticos atípicos y otros, pueden predisponer a la hiperglucemia severa, la CAD y el SHH.

> Causas precipitantes de la CAD.
Uno de los factores reconocidos como precipitante de la CAD es la infección(45% en un estudio del Reino Unido), seguida de la omisión de insulina (20%); otras causas son la diabetes recién diagnosticada y los trastornos relacionados con el alcohol o las drogas.
La omisión de la insulina se puede observar en pacientes de todas las edades, y más comúnmente en aquellos con trastornos de la alimentación o psicológicos, miedo a la hipoglucemia y miedo al aumento de peso.
Otros factores que se asocian con la omisión de la insulina son la incapacidad para comprarla, la idea de que la insulina debe ser suspendida cuando la enfermedad interfiere con la alimentación, la omisión inadvertida de una dosis de insulina y, rara vez, el mal funcionamiento de la bomba.
No solo los pacientes suspenden su tratamiento con insulina. Una encuesta del Reino Unido mostró que >7% de los casos de CAD ocurrió en pacientes hospitalizados. Los autores (y los pacientes que revisaron este manuscrito) han observado situaciones en las que la terapia con insulina es suspendida erróneamente cuando un paciente con diabetes tipo 1 es hospitalizado, o permanece en ayunas para procedimientos quirúrgicos u otros.
Algunos prestadores de salud también hacen suposiciones erróneas, por ejemplo, que los pacientes >50 años con diabetes tipo 2 pueden tolerar períodos de omisión de insulina mientras están hospitalizados por enfermedades agudas o para procedimientos quirúrgicos (observaciones y experiencias personales).
Por otra parte, la insulinoterapia se puede suspender por error en pacientes hospitalizados que portan una bomba de insulina, debido a la falta de familiaridad del personal del hospital con estos dispositivos.
En varios casos reportados de CAD euglucémica, los agentes causales identificados han sido los inhibidores del SGLT2. Los factores de riesgo de CAD euglucémica por inhibidores del SGLT2 incluyen la diabetes autoinmune latente de la edad adulta, cirugía, dietas hipohidrocarbonadas, suspensión de la insulina o reducción de la dosis y, enfermedad médica aguda.
Otros contextos clínicos asociados a la CAD euglucémica incluyen:

• el embarazo
• la ingesta hipocalórica
• el consumo excesivo de alcohol
• la enfermedad hepática crónica

Para evitar soslayar el diagnóstico de CAD y retrasar el tratamiento es importante tener presente la existencia de estos factores.
> Causas precipitantes del SHH
El SHH ocurre más comúnmente, aunque no en forma exclusiva, en las personas mayores con diabetes tipo 2 y comorbilidades.
Los factores precipitantes incluyen:

• neumonía (40–60%)
• infecciones del tracto urinario (5–16%)
• otras infecciones agudas
• enfermedad cerebrovascular
• infarto de miocardio
• trauma

El riesgo de SHH aumenta cuando la ingesta de líquidos es inadecuada debido a la alteración de la sed, como sucede en los ancianos o, la imposibilidad de acceder a líquidos.

Presentación clínica y diagnóstico

Criterios diagnósticos para la CAD en adultos
Criterios	ADA	UK	AACE/ACE
Año de publicación	2019	2013	2016
Glucemia (mg/dl)	250 mg/dl*	>11 (>200 mg/dl) o diabetes  conocida	NA
pH	Leve: ,.25-7,30; moderado: 7,00-,.24grave: <,.00	<7,3 (grave: <7,0)	<7,3
Bicarbonato  mEq/l/.	Leve: 15-18; moderado: 10-14.9; grave: <10	<15 (grave : <5)	NA
Brecha aniónica Na+(Cl- + HCO3-)	Leve: >10; moderado: >12; grave: >12	NA (grave: >16)	>10
Acetoacetato urinario	Positivo	Positivo	Positivo
β-hidroxibutírato sérico (mmol/l)	NA¥	≥3 (31 mg/dL) (grave: >6)	≥3,8 (40 mg/dl)
Estado mental	Leve: alerta; moderado: alerta o soñoliento; grave: estupor o coma	NA¥	Somnolencia, estupor o coma
AACE/AACE: American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology; ADA=American Diabetes Association; NA=no incluido en la guia.

Criterios diagnósticos para el estado hiperglucémico hiperosmolar en adultos
Criterios	ADA	UK
Año de publicación	2009	2018
Glucemia (mg/dl)	>33,3	≥ 30
pH	>7,30	>7,30
Bicarbonato (mmol/l o mEq/l/.	>8	15
Anin gap: Na+(Cl- + HCO3-)	NA	NA
Acetoacetato urinario	Negativo o positivo débil	NA
β-hidroxibutírato sérico (mmol/l)	NA	<3
Osmolalidad (mmol/kg	>320	≥
Presentación	Estupor o coma	Deshidratación grave, malestar

La cetoacidosis puede incluir una elevación del acetoacetato urinario o del β-hidroxibutirato sérico. La medición de los cuerpos cetónicos en el punto de atención y las tiras reactivas para la medición del β-hidroxibutirato son costosas y no siempre están disponible en muchas instituciones, pero es probable que en el futuro se conviertan en los estándares de atención, ya que también proporcionan información precisa para guiar el tratamiento.
Los pacientes con CAD pueden presentarse con algunos o todos los siguientes síntomas:

• poliuria
• polidipsia
• náuseas
• vómitos
• dolor abdominal
• trastornos visuales
• letargo
• alteración sensorial
• taquicardia
• taquipnerespiración de Kussmaul, con olor frutado en el aliento.
• En general, los pacientes presentan una marcada hipovolemia, con hipotensión ortostática.

Los pacientes con CAD euglucémica secundaria al tratamiento con un inhibidores del SGLT2 pueden tener menos poliuria y polidipsia debido al grado más leve de hiperglucemia; en cambio, pueden presentarse con malestar, anorexia, taquicardia o taquipnea, con o sin fiebre.
Los pacientes con SHH suelen presentar un nivel de conciencia alterado, lo que puede enmascarar los síntomas habituales de la hiperglucemia.
En los pacientes con una glucemia >600 mg/dl y concentraciones insignificantes de cetonas existe una relación directa entre la hiperosmolalidad y la depresión sensorial.

Los pacientes con CAD, CAD euglucémica y SHH necesitan ser derivados inmediatamente para una evaluación y tratamiento de emergencia.

Manejo agudo

El manejo de la CAD y del SHH incluye líquidos (generalmente administrados por vía intravenosa), electrolitos e insulina.
Es muy importante identificar la causa de la descompensación aguda de la diabetes, lo cual no debería retrasar el tratamiento.
Los pacientes (y su familia), especialmente aquellos que se presentan con síntomas de CAD o SHH más graves, a menudo describen ansiedad como parte de su presentación aguda. Una explicación de lo que está sucediendo y de cómo seguirá el tratamiento, además de las discusiones abiertas sobre la prevención en el futuro, pueden aliviar algunos de estos problemas.
Se ha demostrado que la aplicación de trabajos estandarizados, pautas informatizadas y protocolos para el manejo de la CAD acorta el tiempo hasta el cierre de la brecha aniónica,  reduce la duración de la hospitalización y minimiza las complicaciones durante el tratamiento. Sin embargo, incluso cuando se dispone de protocolos y los prestadores de salud son conscientes de ello, la adherencia suele ser escasa.
El diseño de los protocolos debe ofrecer un tratamiento flexible y fácil de usar por los médicos, enfermeras y otros prestadores de salud, ya que el manejo de la CAD y del SHH es complicado, requiriendo una estrecha vigilancia y modificación de la duración del tratamiento. Es especialmente importante reconocer que las guías y las órdenes que se escriben o insertan en un registro de salud electrónico no sustituyen al buen criterio clínico.

Manejo de la cetoacidosis diabética

Los objetivos del manejo de la CAD son: restaurar el volumen intravascular, prevenir y/o corregir las anormalidades electrolíticas y, corregir la acidosis y la hiperglucemia.

Los pacientes con CAD leve que se hallan en estado vigil y son capaces de tolerar los líquidos por vía oral pueden recibir tratamiento en urgencias, potencialmente con líquidos orales e insulina subcutánea, sin necesidad de hospitalización.
Los pacientes que se presentan con un trastorno metabólico más grave deben ser admitidos en una unidad hospitalaria con personal capacitado y recursos para el control intensivo y la administración de líquidos intravenosos, potasio e insulina.
Las diferencias que presentan las guías terapéuticas de diferentes entidades médicas se deben principalmente a la falta de evidencia publicada que oriente el tratamiento en muchas áreas. A pesar de esto, la guía de la ADA es la más aceptada y utilizada mientras que la guía del Reino Unido halló ha sido adoptada por más del 90% de los equipos clínicos encuestados.

Principios para el manejo de la CAD en pacientes adultos

> Líquidos intravenosos
La administración de líquidos es la primera línea de tratamiento. La administración apropiada de líquidos no solo restaura el volumen intravascular sino que también reduce la glucemia, aumenta la presión arterial, asegura la perfusión de los tejidos periféricos y facilita la resolución de la acidosis metabólica.

Líquidos intravenosos 1. Usar una solución de cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal) para la reposición inicial de líquidos.  ADA: 1000-1500 ml de solución salina normal durante la primera hora  Reino Unido: 1.000 ml de solución salina normal durante la primera hora. 2. Después de la primera hora, la tasa de fluidos intravenosos debe ajustarse según el estado hemodinámico y electrolítico del paciente y mantenerlos generalmente entre 250 y 500 ml/hora. ADA: En los pacientes con una concentración de sodio normal o alta corregida, se cambiar a cloruro de sodio al 0,45% después de la primera hora de reemplazo de líquidos.   Reino Unido: se debe continuar con la solución salina normal durante todo el tratamiento de la CAD.   Existe evidencia insuficiente para apoyar la hipótesis de que las soluciones electrolíticas equilibradas acortan el tiempo hasta resolución de la CAD o que previenen grandes eventos renales adversos en esta población. Nota: El uso continuado de solución salina normal después de la reanimación inicial puede resultar en hipercloremia, acidosis metabólica e incapacidad de uso del bicarbonato plasmático como marcador de la resolución de la CAD. 3.  Agregar dextrosa al líquido intravenoso cuando la glucemia se aproxima a lo normal, para permitir la infusión de insulina continua a una velocidad suficiente para resolver la CAD, evitando la hipoglucemia. ADA: Añadir dextrosa al 5% cuando la glucemia llega a <200 mg/dl. Reino Unido: Añadir dextrosa 10% cuando la glucemia llega a <250 mg/dl). Un pequeño ensayo aleatorizado no halló diferencias entre el 5% y el 10% de dextrosa en los resultados de la CAD, pero el 10% de dextrosa causó más hiperglucemia

 > Reemplazo de potasio
Los pacientes con CAD tienen un déficit de potasio corporal total a pesar de la potasemia, que puede ser normal o incluso elevada en la presentación.

Electrolitos  1. Los pacientes con CAD tienen déficit de potasio corporal total que debe ser reemplazado después de la valoración adecuada de la función renal (diuresis). ADA: 20-30 mEq de potasio/litro de líquido de infusión cuando la potasemia es <5,2mEq/l).   Reino Unido: 40 mEq/litro de solución salina normal cuando la potasemia es <5,5 mEq/l).   Las tasas de reemplazo de potasio no fueron diseñadas para determinar las tasas óptimas de reemplazo de potasio en pacientes con CAD. Falta evidencia para apoyar cualquier recomendación sobre otra. Nota: Debido a que la terapia con insulina promueve el cambio intracelular de potasio, se recomienda no comenzar la insulina si el potasio sérico es <3 mEq/l), para evitar el empeoramiento de la hipopotasemia.  2. No se recomienda el reemplazo sistemático del fosfato o del bicarbonato

> Insulina intravenosa

El objetivo principal de la insulina en el manejo de la CAD es detener la lipólisis y la cetogénesis. Para la infusión intravenosa de insulina no se deben utilizar los protocolos de valoración pues no están diseñados para el manejo de la CAD.
El uso de protocolos que apuntan a objetivos preespecificados, como los rangos de glucemia de 110 a140 mg/dl o, 140 a 180 mg/dl para los pacientes en entornos de cuidados críticos puede llevar a niveles inadecuadamente bajos de la dosis o incluso la interrupción prematura de la insulina por vía intravenosa, los que retrasa la resolución de la CAD.
Incluso los pacientes con CAD euglucémica necesitan un tratamiento adecuado de insulina para resolver la cetonemia, aunque con la adición temprana de líquidos que contengan se previene la hipoglucemia.

Insulina intravenosa  1. La insulina intravenosa no debe iniciarse hasta después del inicio de la reanimación con líquidos y de la corrección de cualquier hipopotasemia. ADA: administrar insulina intravenosa a una dosis fija dosis basada en el peso ,0,14 U/kg/hora o en una dosis basada en el peso fijo de 0,1 U/kg/hora, después de un bolo de 0,1 U/kg.   Reino Unido: Administrar insulina regular intravenosa a una dosis fija basada en el peso, de 0,1 U/kg/hora. La recomendación de ADA es avalada por una pequeño ensayo controlado aleatorizado.  2. El ajuste de la tasa de insulina intravenosa es necesario para garantizar la resolución de la CAD. ADA: si la glucemia no disminuye 50-75 mg/dl desde el valor inicial en la primera hora, la infusión de insulina debe incrementarse cada hora hasta lograr una disminución constante de la glucosa. Cuando la glucosa en sangre es <200 mg/dl, ajustar la velocidad de la dextrosa o la insulina intravenosa para mantener la glucemia entre 150 y 200 mg/dl, hasta que la resolución de la CAD.   Reino Unido: aumentar la tasa de insulina intravenosa cada hora utilizando la medición directa del β-hidroxibutirato y aumentando la velocidad de la insulina en 1 U/hora, hasta alcanzar la reducción de la cetona en sangre de al menos 5,2 mg/dl/hora); si no se puede medir el β-hidroxibutirato en sangre, aumentar la infusión de la en 1 U/hora para lograr aumentar las concentraciones de bicarbonato, a una velocidad de >3 mEq/l/hora o, la disminución de la glucemia en >50 mg/dl/hora.   Falta evidencia para apoyar a cualquier recomendación sobre otra.  Nota: las concentraciones de bicarbonato no pueden ser confiable después de las primeras 6 horas debido a la hipercloremia resultante del uso continuado de solución salina normal.  3. Las pautas del Reino Unido recomiendan continuar la dosis basal de insulina habitual de los pacientes o la insulina basal basada en el peso, durante el manejo de la fase aguda de la CAD. En pacientes no tratados previamente con insulina, comenzar la insulina basal a una dosis de 0,25-0,3 U/kg.

Opción para el manejo de la CAD Uso de insulina de acción rápida subcutánea *  > Los candidatos potenciales para el manejo con insulina subcutánea son aquellos que cumplen con los siguientes criterios: • El paciente está alerta • El paciente es capaz de tolerar la ingesta de líquidos por vía oral (sin náuseas/vómitos) • PH >7,0 • Bicarbonato ≥10 mEq/l.  > Dosis de insulina de acción rápida (por ej., lispro, aspártica, glulisina) • Bolo inicial: 0,3 U/kg. • Mantenimiento: 0,2 U/kg C/2 horas • Cuando la glucemia es <250 mg/dl: administrar 0,05-0,1 U/kg, C/2 horas hasta la resolución de la CAD. > Las estrategias de reemplazo de líquidos intravenosos y potasio son idénticas a las utilizadas con la insulina regular intravenosa. Insulina basal concurrente > Continuar el régimen de insulina basal que el paciente usaba en su domicilio. Si el paciente no ha recibido una dosis de insulina dentro de las 24 horas previas se,  debe dar una dosis de insulina (ya sea la dosis basal usual  una dosis basal inicial  basada en el peso, de 0,2 U/kg) en el momento de la presentación de la CAD. >Si la brecha aniónica no se cerró en 12 horas, utilizando este protocolo, el paciente debe ser cambiado a la Infusión intravenoso de insulina.

> Uso de insulina de acción rápida subcutánea.
Una alternativa a la insulinoterapia intravenosa para el tratamiento de la CAD leve a moderada es el uso de insulina de acción rápida subcutánea. Los posibles candidatos son aquellos que están alertas y no requieren el ingreso a un área de cuidados críticos por otras motivos, tienen un pH >7,0 y bicarbonato de ≥10 mEq/l. Con regímenes de insulina subcutánea, la administración de líquidos y electrolitos intravenosos, así como el monitoreo, son  idénticos a lo recomendado para la insulinoterapia intravenosa.
Los factores que pueden afectar la eficacia de los regímenes de insulina subcutánea incluyen los posibles problemas de absorción en pacientes severamente deshidratados, la posibilidad de omitir las dosis de insulina y la alteración de la farmacocinética de la insulina subcutánea comparada con la de la insulina intravenosa.
> Reemplazo de fosfato
Los pacientes con CAD también tienen déficit de fosfato corporal total, pero no hay estudios prospectivos que hayan demostrado que su reemplazo mejore el resultado. La terapia con insulina disminuirá el fosfato, pero la corrección exagerada con fosfato puede causar hipocalcemia.
La guía del Reino Unido recomienda no hacer el reemplazo de fosfato en forma rutinaria pero sí, revisar y reemplazar el fosfato solo si el paciente tiene síntomas de debilidad de los músculos esqueléticos respiratorios.
La ADA recomienda iniciar el tratamiento con 20-30 mmol de fosfato en los pacientes con disfunción cardíaca, anemia, depresión respiratoria o una fosfatemia <1 mg/dl).
> Uso de bicarbonato de sodio
No hay evidencia que avale la sustitución de bicarbonato en los pacientes adultos con CAD y pH ≥6,9 pero hay evidencia retrospectiva de empeoramiento paradójico transitorio de la cetosis y mayor necesidad de suplemento de potasio en los pacientes que recibieron bicarbonato.
Debido al posible daño y la falta de beneficios sostenidos, la guía del Reino Unido no recomienda el uso de bicarbonato en ningún paciente con CAD.
Por otro lado, como su uso no ha sido estudiado prospectivamente en pacientes con un pH <6,9 y estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de malos resultados, la guía de la ADA recomienda la administración lenta de 100 mEq de NaHCO₃ durante 2 horas, cuando el pH es <6,9.

Manejo del SHH

Los objetivos terapéuticos para el SHH son la corrección de la hipovolemia junto con la reducción y normalización de la hiperosmolalidad plasmática, lo que corregirá la hiperglucemia.

Los pacientes con SHH siempre deben ser hospitalizados, no solo para lograr la estabilidad metabólica, que a menudo requiere más de 24 horas de tratamiento, sino también para identificar y tratar las causas precipitantes.
La ADA no ha publicado una guía especial para el manejo del SHH e incluye recomendaciones tanto para la CAD como para el SHH en el mismo documento. La falta de publicaciones sobre el tratamiento específico del SHH explica la diferencias en las guías.
> Líquidos intravenosos
Los líquidos intravenosos son la primera línea de tratamiento del SHH para normalizar la osmolalidad, restaurar el volumen intravascular y disminuir la glucemia. Las guías de la ADA y el Reino Unido recomiendan al menos 1 litro de solución salina normal durante la primera hora, seguido del ajuste de la velocidad de perfusión en función de la hemodinámica del paciente, el estado electrolítico y el logro de un equilibrio hídrico positivo.
> Reemplazo de potasio y fosfato
Ningún estudio ha investigado el enfoque óptimo para el tratamiento de la hipopotasemia o hipofosfatemia en el SHH. Sin embargo, los pacientes con SHH típicamente tienen un agotamiento total del cuerpo más intenso que los pacientes con CAD, y se recomienda una estrecha vigilancia.
Cuando el potasio sérico es <5,2 mEq/l, la ADA recomienda añadir 20-30 mEq de potasio/1 litro de líquido de infusión. Por el contrario, la guía del Reino Unido recomienda 40 mEq/, l en cada litro de solución salina normal, cuando el potasio sérico es <5,5 mEq/l, y el paciente mantiene la diuresis.
Debido a la terapia con insulina promueve un cambio intracelular del potasio, se recomienda no iniciar la insulina si el potasio sérico es <3 mEq/l, para evitar el empeoramiento de la hipopotasemia. La guía del Reino Unido recomienda reemplazar el fosfato en caso de que la hipofosfatemia  persista más allá de la fase aguda del tratamiento del SHH.
> Insulina
Aún no ha sido  estudiado formalmente cuál es el momento para iniciar la insulinoterapia en el SHH.

Principios del manejo del SHH en adultos

Líquidos intravenosos (iv.) 1. Usar 1.000 ml de solución de ClNa al 0,9% (solución salina normal) durante 1 hora para el reemplazo líquidos inicial. 2. Después de la primera hora, la velocidad de los líquidos iv. debe ajustarse al estado hemodinámico y electrolítico del paciente y generalmente mantenida entre 250-500 ml/hora. ADA: los pacientes con un nivel normal o alto de Na pueden cambiarse a ClNa al 0,45% después de la primera hora de reposición de líquidos.   Reino Unido: ajustar la infusión horaria de solución salina normal para lograr una disminución de la glucemia 70-100 mg/dl/hora y la osmolalidad plasmática 3-8 mOsmol/kg/hora, cambiando la solución salina normal a ClNa al 0,45%, si la caída de la osmolalidad plasmática y las mesetas de la glucemia en el contexto de un balance positivo de líquidos son adecuados. 3. Agregar dextrosa al líquido iv. cuando la glucemia se acerca a lo normal, para permitir continuar con la infusión de insulina a una velocidad suficiente para resolver la CAD, evitando al mismo tiempo la hipoglucemia. ADA: agregar dextrosa al 5% cuando la glucemia es <300 mg/dl.   Reino Unido: agregar dextrosa al 5% o al 10% si la glucemia es <250 mg/dl.  Electrolitos 1. Los pacientes con SHH tienen déficits totales de K en el cuerpo, el que debe reemplazarse después de valora la función renal (diuresis). ADA: 20-30 mEq de K por cada litro de líquido cuando el K sérico es <5,2 mEq/l.   Reino Unido: 40 mEq por cada litro de solución salina normal cuando el K sérico es <5,5 mEq/l y el paciente mantiene la diuresis.   Falta evidencia para preferir entre ambas recomendaciones. Nota: debido a que la terapia con insulina promueve el cambio intracelular de K, se recomienda que no usarla (si fuera necesaria) cuando K sérico es <3 mEq/l, para evitar el empeoramiento de la hipopotasemia. 2.No se recomienda el reemplazo rutinario de fosfato.  Insulina 1. El momento óptimo para iniciar la insulina iv. en el tratamiento del SHH no ha sido determinado. ADA: iniciar la insulina iv. después del inicio de la reanimación con líquidos y la corrección de cualquier hipopotasemia.   Reino Unido: iniciar la administración de insulina iv. si el paciente tiene concentraciones de 3-β-hidroxibutirato >10,4-15,6 mg/dl. Por otro lado, la insulina iv. Puede iniciarse cuando la glucemia a caído a <90 mg/dl/hora en el contexto de un adecuado balance positivo de líquidos. 2. La dosis de inicio óptima de insulina iv. en el tratamiento del HHS no ha sido aún determinada. ADA: iniciar la insulina iv. en una dosis basada en peso fijo de 0,14 U/kg/hora. O una dosis basada en peso fijo de 0,1 U/kg/hora, después de un bolo de 0,1 U/kg.   Reino Unido: iniciar una dosis baja de insulina iv. (0,05 U/kg/hora). 3. La infusión de insulina iv. debe ajustarse para alcanzar una plasma caída de la glucemia. ADA: si la glucemia no disminuye en 50-75 mg/dl/hora, desde el valor inicial en la primera hora, la infusión de insulina debe aumentarse cada hora hasta lograr una disminución constante de la glucemia. Cuando la glucosa en sangre es <300 mg/dl, ajustar la infusión de insulina o de dextrosa o iv. para mantener las concentraciones en el rango de 250-300 mg/dl, hasta que el SHH se haya resuelto.   Reino Unido: ajustar la velocidad de infusión de insulina cada hora, en 1 U/hora, para mantener el descenso de la glucemia en <90 mg/dl/hora, observando que la glucemia no sea <180-270 mg/dl durante las primeras 24 horas de tratamiento.

Transición desde el manejo agudo

Después de la resolución de la CAD y del SHH, todos los pacientes deben cambiar la insulina iv. a la subcutánea.

Esto incluye a los pacientes con CAD euglucémica secundaria al tratamiento con un inhibidor del SGLT2 y a aquellos con diabetes propensa a la cetosis que se presentan con CAD.
Para prevenir la CAD de rebote o la hiperglucemia, es necesario administrar una insulina basal de acción prolongada (si ya no se ha hecho en las 24 horas previas) con o sin insulina de acción corta o rápida, al menos 2 horas antes de suspender la administración iv. Esta superposición es necesaria, principalmente debido a la vida media corta de la insulina iv. (unos 10 minutos).
Cuando se decide hacer esta transición antes de una comida, la administración de una dosis de insulina de acción corta o rápida prandial, junto con la insulina basal, permite la interrupción de la insulina iv. en una hora. Las pautas de la ADA y del Reino Unido recomiendan que los pacientes previamente tratado con insulina subcutánea pueden reiniciar la dosis de insulina que usaban antes de la internación.
Por otra parte, se puede comenzar un régimen de insulina subcutánea basado en el peso, calculando una dosis total de 0,5-0,7 U/kg/día, administrando el 50% de la dosis total como Insulina basal, 1 vez/día, y dividiendo el 50% restante por igual: insulina de acción rápida antes del desayuno, almuerzo y cena.
Los pacientes que cumplen criterios metabólicos de resolución de la crisis diabética pero que continúan críticamente enfermos e incapaces de tolerar la ingesta oral deben seguir tratados con líquidos e insulina iv. En estos casos, la dosis de insulina dependerá de los objetivos glucémicos para la enfermedad crítica.

Prevención de la CAD y el SHH

En muchos casos, los episodios recurrentes de CAD y SHH pueden prevenirse. La causa de cada episodio de CAD o SHH debe quedar determinada para brindar educación e intervención personalizada, y así prevenir la recurrencia.
Para prevenir la readmisión hospitalaria y las visitas al servicio de urgencias, antes del alta se debe proporcionar educación (al paciente y su familia) teniendo en cuenta las necesidades del paciente. Esta educación, se suele denominar "habilidades de supervivencia", y puede incluir una revisión de las causas, signos y síntomas de la CAD inminente, así como qué hacer y a quién y cuándo recurrir cuando aparecen los síntomas.
Los medicamentos para la diabetes durante los períodos de enfermedad aguda pueden reducir la descompensación metabólica que puede producirse con las reducciones inapropiadas u omisiones de las dosis de insulina. Por otra parte, es necesario asegurarse de que los pacientes tengan acceso a su medicamentos para la diabetes, incluyendo su capacidad para comprar estos medicamentos.
Todos los pacientes con diabetes deben recibir educación continua en el entorno comunitario, ya que puede ayudar a prevenir las admisiones (y readmisiones) relacionadas con la diabetes. Todos los pacientes con diabetes tipo 1 y 2 deben hacer automonitoreos en el hogar, de las glucemias y las cetonas, al menos cada 4 horas durante la enfermedad.
Para minimizar el riesgo de CAD euglucémica con los inhibidores de SGLT2, los pacientes pueden recibir información para suspender estos medicamentos durante al menos 24 horas y hasta 5 días, los procedimientos quirúrgicos planificados o durante los periodos de enfermedad aguda.
La vida media de esta clase de agentes es de aproximadamente de13 horas, pero el efecto clínico puede durar varios días después de la interrupción. Los pacientes requieren ser educados sobre situaciones que predisponen al desarrollo de CAD euglucémica, incluida la deshidratación o ingestión de cantidades excesivas de alcohol.
Los pacientes que toman inhibidores del SGLT2 deben ser instruidos para verificar si hay cetonas en el momento de la enfermedad y el estrés metabólico.
Cuando se detecta una cetonemia elevada, la estrategia propuesta para prevenir la progresión a la CAD es suspender el inhibidor del SGLT2., inyectar un bolo de insulina, consumir 30 g de carbohidratos, hidratar con agua, y seguir monitoreando las cetonas cada 3-4 horas. Los  pacientes deben ser educados par detectar tempranamente el inicio de la CAD y solicitar atención si aparecen síntomas, independientemente del cifra de la glucemia.

Complicaciones relacionadas con el manejo de la CAD y el SHH

Varias complicaciones pueden estar asociadas con las crisis de los diabéticos y su tratamiento
> Edema cerebral
Entre las complicaciones, el edema cerebral es la más grave. Es más prevalente en niños pequeños y adolescentes con CAD como manifestación inicial de la diabetes tipo 1 de reciente aparición, pero ha sido también descrito en adultos jóvenes hasta la edad de 28 años.
Casos raros de edema cerebral ocurren en adultos mayores pero las recomendaciones actuales sugieren mantener la glucemia <250-300 mg/dl, como un método potencial parra evitar esta devastadora complicación.
El reconocimiento precoz de un deterioro neurológico potencial buscar como un nuevo comienzo o una cefalea de reciente comienzo o intensificada, disminución en nivel de conciencia, vómitos recurrentes, incontinencia, irritabilidad, anomalías respiratorias, aumento retardado del sodio sérico con el tratamiento o, evidencia de disfunción de un nervio craneano, proporciona evidencia sugestiva de la aparición de edema cerebral.
La administración inmediata de manitol en dosis única de 0,5-1 g/ kg durante 20 minutos puede ayudar a abortar un deterioro neurológico mayor.

No se recomienda retrasar un tratamiento que salva la vida por esperar los resultados de la tomografía computarizada.

Se ha sugerido modificar previamente la velocidad de administración de los líquidos por vía IV como un método potencial para mejorar este riesgo.
> Anomalías electrolíticas
Las complicaciones más comunes observadas en los adultos son:

• hipopotasemia
• hiperpotasemia
• hipoglucemia
• acidosis metabólica hiperclorémica no aniónica

La hipopotasemia es más frecuente que la hiperpotasemia y generalmente resulta del retraso o la administración insuficiente de K.
La hiperpotasemia puede derivar del reemplazo de K demasiado agresivo, especialmente en presencia de disfunción renal.
La hipoglucemia puede resultar de un exceso de infusión de insulina, monitoreo de la glucemia infrecuente o, falta del agregado de dextrosa iv. cuando las glucemias se aproximan a los 250 mg/dl.
Los tratados con protocolos estandarizados recomiendan monitorear los electrolitos y la glucemia cada 2 horas, mientras se continúa la infusión de insulina iv.  Aunque muchas instituciones están trabajando para disminuir estas complicaciones, modificando los protocolos existentes, la formación del personal, el monitoreo continuo y la adherencia al protocolo pueden reducir este riesgo.
El desarrollo de acidosis metabólica hiperclorémica con brecha no aniónica a menudo sigue a la fase aguda del tratamiento de la CAD. Esto ha sido atribuido a la administración de grandes volúmenes de líquido iv. conteniendo solución salina normal, así como a pérdida urinaria de ceto-aniones que son necesarios para la regeneración de bicarbonato.
Esto no se considera una complicación grave y por lo general se resuelve espontáneamente, en unos pocos días. No hay evidencia que respalde el uso de soluciones coloides, soluciones electrolíticas equilibradas o lactato de Ringer en lugar de la solución de ClNa al 0,9% en el manejo de la CAD.

Complicaciones cardíacas, respiratorias y musculares

Estas complicaciones ocurren con menor frecuencia pero es importante mencionar al infarto de miocardio, el edema pulmonar potencial en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva subyacente y la rabdomiólisis, en los pacientes que presentan grados más severos de deshidratación.
Así, cada vez se tiene más en cuenta que las complicaciones de la CAD puede aparecer más allá de la hospitalización en el momento agudo. Estos pacientes requieren mayor grado de vigilancia, con la correspondiente intervención, necesaria para compensar el riesgo de mortalidad.

Cetoacidosis diabética recurrente

Los pacientes hospitalizados con CAD representan un grupo con alto riesgo de mortalidad global y readmisiones hospitalarias, incluyendo la CAD recurrente.

Las personas con antecedentes psiquiátricos o abuso de alcohol o sustancias tienen un riesgo de readmisión aún más elevado, que expresa el riesgo de muerte a largo plazo. Las intervenciones diseñadas para mejorar el cumplimiento del tratamiento de la diabetes de parte del paciente ayuda a reducir el riesgo de CAD recurrente.

Resumen de recomendaciones

Las recomendaciones más recientes para la práctica clínica de la ADA, 2019, destinadas al tratamiento de la CAD, incluyen varias actualizaciones de la declaración de consenso de 2009.
Las guías del Reino Unido para el tratamiento de la CAD y el SHHS de años anteriores (último en 2016) también fueron revisadas. El presente manuscrito proporciona comparaciones directas de las recomendaciones de ambas entidades.
Las diferencias entre ambas guías ponen en evidencia la necesidad de más investigaciones, especialmente en las siguientes áreas: continuación del tratamiento con insulina en el domicilio durante la CAD, el uso de cuerpos cetónicos para la insulinoterapia en la CAD y, si la insulina está indicada en el tratamiento del SHH puro, sin presencia de cetonas. A esto se agrega el tratamiento del SHH puro sin cetonemia y el uso de inhibidores de STLG2.
 

Criterios para la resolución de la CAD y el SHH
Criterio	ADA	UK
Resolución de la CAD	Glucemia <200 mg/dl MAS bicarbonato >15 o, pH >7,3 y brecha aniónica ≤2.	pH >7m3 Y cetonemia <6,2 mg/dl. Bicarbonato recomendado debido a la acidosis hiperclorémica asociada a grandes volúmenes de solución salina al 0,9%.
Resolución del SHH	Osmolalidad normal y recuperar el estado mental normal.	La insulina iv. (si es administrada) puede suspenderse una vez que el paciente come y bebe pero los líquidos iv. Pueden seguir más tiempo si la ingesta es inadecuada.

Tratamientos emergentes

Varios estudios están investigando el tratamiento óptimo con insulina y líquidos iv., así como tratamientos alternativos y resultados adversos previamente inexplorados en pacientes adultos con diabetes descompensada. Algunas de estos ensayos son:
• Clinicaltrials.gov NCT02930044-El propósito de este estudio es determinar si en los pacientes adultos con CAD que acuden al servicio de urgencias y son tratados con insulina glargina (0,3 U/kg, con una dosis máxima de 30U) dentro de las 2 horas de iniciada la infusión de insulina iv., la duración de la infusión de insulina iv. más corta para resolver la CAD, en comparación con la atención estándar (insulina glargina administrada 2-3 horas, antes de suspender la insulina iv.).
• Clinicaltrials.gov NCT03717896-El propósito de este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, es determinar si la administración de tiamina iv. (200 mg en solución salina normal, 2-3veces/día durante 2 días) resolverá más rápido la acidosis en pacientes con CAD e investigar si la tiamina mejora el consumo de oxígeno celular, acorta los días de internación, o disminuye el uso de recursos.
• Clinicaltrials.gov NCT02172092-El propósito de este estudio consiste en evaluar los cambios en la concentración de sodio urinario y sérico, el cloruro y la hemoglobina durante la reanimación con líquidos del paciente con CAD.
• Clinicaltrials.gov NCT02864914-Este estudio tiene como objetivo evaluar el riesgo de lesión hepática o renal aguda, infecciones del tracto urinario o genital y la CAD en pacientes tratados con empagliflozina (un inhibidor de SGLT2) o un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4.
Clinicaltrials.gov NCT02443415-El propósito de este estudio, que ha sido completado en 2017 pero aún no fue publicado, fue evaluar los cambios en la función cerebral cerebro y la memoria mediante pruebas cognitivas e Imágenes de resonancia magnética en pacientes con diabetes sin antecedentes de CAD o que tuvieron ≥3 episodios de CAD.

Conclusiones

La CAD diabética y el SHH son emergencias metabólicas graves que tienen resultados potencialmente adversos cuando no son diagnosticados y tratados rápidamente. En las últimas dos décadas hubo un aumento preocupante en la incidencia de admisiones por CAD, siendo la omisión de la insulina y la infección las 2 causas precipitantes que predominan.
La introducción de los inhibidores del SGLT2 ha aumentado la conciencia de la CAD euglucémica, que puede ocurrir con el uso de estos agentes, así como en otras situaciones clínicas. Es importante educar a los pacientes para que realicen el automonitoreo de las cetonas en sangre u orina cuando aparecen síntomas como náuseas, vómitos y/o fatiga, incluso si la glucemia es <200 mg/dl, ya que estos síntomas pueden representar una alerta temprana de CAD.
A pesar de las pautas desarrolladas y escritas para el tratamiento de la CAD y el SHH, no siempre se cumplen. Esto puede resultar en hiperglucemia de rebote, hipoglucemia, anomalías electrolíticas y CAD recurrente. Por otra parte, las fallas comunes en el tratamiento incluyen la terminación prematura de la insulina por vía iv. y la mala sincronización de la dosificación subcutánea antes de suspender la insulina IV.
Se reconoce que un gran porcentaje de pacientes ingresados con CAD pertenece a un grupo de alto riesgo de otros eventos que amenazan la vida, mortalidad y reingreso hospitalario. Las estrategias para prevenir el reingreso hospitalario así como la morbilidad a largo plazo y la mortalidad incluyen el compromiso con educadores en diabetes.
¿Quién puede educar a los pacientes en las estrategias para su cuidado durante un período de enfermedad e instruir a los pacientes sobre su médico de atención médica para obtener información adicional? Se necesita un enfoque para educar a los médicos, los pacientes y sus familias sobre el reconocimiento temprano, causas y estrategias para la prevención de la diabetes descompensada aguda.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti