El ajuste por edad aumenta la especificidad del método y ahorra gastos en estudios por imágenes confirmatorios en sujetos sin predisposición genética para el feocromocitoma.
Autor: Dres. Anna M Sawka, Lehana Thabane, Amiram Gafni, y col Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti BMC Endocr Disord. 2005; 5: 1.
El feocromocitoma es un tumor raro de la médula suprarrenal y los ganglios simpáticos, los cuales pueden segregar catecolaminas en exceso. Los signos y los síntomas del feocromocitoma pueden incluir hipertensión arterial, dolor (cefalea o dolor en los flancos, abdominal o torácico), hiperhidrosis, ansiedad o ataques de pánico, arritmias cardíacas o, muerte súbita. También puede ser detectado por la presencia de una masa incidental asintomática en un estudio por imágenes abdominal.
Los metabolitos de la norepinefrina (noradrenalina) y de la epinefrina (adrenalina), específicamente la normetanefrina, pueden ser medidos en el plasma mediante la cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica, descrita por Lenders y col. La determinación de las metanefrinas plasmáticas fraccionadas (MPF) ha sido considerada "la mejor prueba para excluir o confirmar el feocromocitoma" y algunos investigadores han recomendado que tales determinaciones "deben ser el análisis de primera elección."
En una revisión sistemática de la literatura mundial realizada recientemente, los autores han observado que la interpretación de las determinaciones de las MPF tienen una sensibilidad elevada, que oscila entre el 96% y el 100% y una especificidad variable, entre el 82% y el 100%. La especificidad para excluir el feocromocitoma disminuye en las poblaciones que no tienen predisposición genética conocida para la enfermedad (feocromocitoma esporádico), con una tasa de resultados positivos falsos que llega hasta el 18%.
Los autores también han observado que la fracción normetanefrina está elevada en la mayoría de las pruebas con resultado positivo falso y que los positivos falsos se asocian con la edad más avanzada. Los investigadores del National Institute of Health, dicen los autores, están de acuerdo en que "las determinaciones de la normetanefrina y la metanefrina plasmáticas son pruebas de alta sensibilidad para el diagnóstico del feocromocitoma, pero que los resultados positivos falsos siguen siendo un problema." Las pruebas bioquímicas con positivos falsos pueden generar la necesidad de procedimientos por imágenes y gastos excesivos para la detección del feocromocitoma esporádico.
El estudio de las causas de los resultados positivos falsos de las MPF motivó la propuesta de alternativas para la evaluación de los pacientes con esos resultados. Se sabe que el acetaminofeno puede interferir con las determinaciones de las MPF según el método de Lenders, de manera que hay que evitar su uso antes del test. Eisenhofer y col. también han comunicado que los antidepresivos tricíclicos y la fenoxibenzamina también pueden generar resultados positivos falsos. Los autores destacan que en un estudio realizado en mayo de 2005, el 13% de los sujetos con resultados positivos falsos estaba recibiendo antidepresivos tricíclicos pero que un 9% de los sujetos tenía determinaciones de MPF normales y también estaban recibiendo ese tipo de fármacos. Por lo tanto, dicen, su uso no explica la mayoría de los positivos falsos observados en la Mayo Clinic. Por otra parte, dado que la fenoxibenzamina es de uso poco común en los pacientes sin feocromocitoma conocido, tampoco explica porqué son tantos los positivos falsos hallados en la práctica clínica.
Como método para distinguir los resultados positivos falsos de los verdaderos, Eisenhofer y col. recomiendan realizar una prueba de supresión con clonidina en los pacientes con determinaciones de MPF positiva. Ellos determinaron los niveles de noradrenalina y normetanefrina plasmáticas 3 horas después de haber recibido una dosis de 0,3 mg de clonidina.
Los autores del presente estudio proponen una estrategia alternativa para manejarse con las pruebas positivas falsas en pacientes sin predisposición genética conocida a la enfermedad. Como la normetanefrina es la fracción responsable de la mayoría de los resultados positivos falsos, para confirmar la presencia de un feocromocitoma esporádico en pacientes con elevaciones de la normetanefrina dos a tres veces por encima del límite superior normal, los autores han propuesto medir las catecolaminas y las metanefrinas en la orina de 24 horas. Es importante, dicen, que en los pacientes de alto riesgo con predisposición genética conocida al feocromocitoma, la probabilidad pre test de la enfermedad puede ser suficientemente elevada como para indicar estudios bioquímicos confirmatorios y la determinación de MPF. Por lo tanto, expresan, el problema de la falta de especificidad de las determinaciones de MPF es aplicable principalmente a individuos sin predisposición genética en quienes puede presentarse un feocromocitoma esporádico.
Objetivo
El objetivo de este estudio fue determinar si un ajuste de acuerdo con la edad de las determinaciones de MPF puede mejorar la especificidad de la interpretación de las mediciones, para evitar un gasto mayor en la realización de imágenes para confirmar el diagnóstico.
Métodos
Estudio de las poblaciones
El puntaje de la MPF ajustada a la edad surgió de un conjunto de datos previos correspondientes a 349 sujetos (incluyendo 33 personas con feocromocitoma) en quienes se hizo la determinación de MPF como parte de una evaluación por sospecha de feocromocitoma (también conocido como grupo de derivación). La eficacia diagnóstica de esta predicción derivada de la regresión logística fue comprobada luego en un segundo grupo de 158 sujetos (incluyendo 23 con feocromocitoma esporádico) sometidos al análisis de MPF en la Mayo Cllinic Rochester al año siguiente (grupo de validación). Ninguno de los pacientes en el grupo de validación tenía antecedentes conocidos de predisposición genética para el feocromocitoma. Todos los pacientes con feocromocitoma tenían confirmación histológica del diagnóstico y los que no tenían feocromocitoma tuvieron un diagnóstico alternativo asignado al final de su evaluación, sobre la base de una combinación de otros resultados bioquímicos (como metanefrina fraccionada en orina de 24 horas y catecolamina normales), con o sin imágenes normales de las glándulas suprarrenales en la TC o IRM. Todos los datos fueron obtenidos mediante la revisión retrospectiva de las historias clínicas. El estudio fue aprobado por la Institutional Review Board at Mayo Clinic Rochester.
Resultados
La sensibilidad del puntaje de metanefrina ajustado por edad fue el mismo que con la interpretación tradicional de las determinaciones de MPF, brindando una sensibilidad del 100%. Sin embargo, dicen los autores, la tasa de resultados positivos falsos con las determinaciones habituales de MPF fue 16,3% mientras que con el puntaje ajustado a la edad fue 3%.
Discusión
Los autores expresan su coincidencia con Eisenhofer y col. acerca del problema que entraña la obtención de resultados positivos falsos, en particular cuando se trata de excluir la enfermedad esporádica. En un principio, se tenía la esperanza de que la determinación de las MPF pudiesen ahorrar costos al ahorrar la realización de muchos análisis bioquímicos. Sin embargo, dicen, los investigadores del National institute of Health han recomendado el uso de pruebas de supresión con clonidina para distinguir entre los resultados positivos falsos y los verdaderos. Una alternativa de este test en pacientes con elevaciones leves a moderadas de la fracción normetanefrina (para valores de normetanefrina aproximados a dos veces el valor límite superior normal) puede ser la determinación de metanefrinas y catecolaminas en la orina de 24 horas.
En este estudio, los autores se han ocupado de una sola alternativa para mejorar la especificidad de la interpretación de las mediciones de las MPF. Ajustando por edad, han demostrado que puede ser posible mejorar esa especificidad sin perder la sensibilidad en la detección del feocromocitoma esporádico, pudiendo ser un modo de ahorrar gastos en imágenes. Los autores hacen notar que la sensibilidad del puntaje de metanefrina ajustado a la edad fue mayor en el grupo de validación (100%) que el observado en el grupo original del cual ese grupo derivó. (91%).
Explican este hallazgo postulando que el grupo de validación incluyó solo personas con riesgo de feocromocitoma esporádico (es decir, individuos sin predisposición genética), mientras que los sujetos con predisposición genética conocida fueron incluidos en el grupo de derivación original. Los investigadores recuerdan haber comprobado normalidad en la MPF en sujetos con predisposición genética y feocromocitomas pequeños. Por otra parte, destacan que la relación comprobada entre la edad y las determinaciones de normetanefrina no tiene una explicación fisiológica conocida.
Otros autores, dicen (Raber y col.), comprobaron un aumento exagerado de la normetanefrina plasmática luego del ejercicio en hipertensos con diabetes tipo 2, comparados con normotensos con o sin diabetes, y sugirieron que la respuesta excesiva de la normetanefrina plasmática al esfuerzo puede servir como marcador de la función simpaticosuprarrenal exagerada en hipertensos diabéticos de tipo 2. Los autores aclaran que en el presente estudio, las determinaciones de MPF se hicieron solo en reposo y no analizaron la posible relación con la diabetes. Las presiones sistólica y diastólica no mostraron una diferencia significativa entre los individuos con resultados positivos faltos o verdaderos de MPF.
Entre las limitaciones de este estudio se menciona que no se tuvieron en cuenta variables como el índice de masa corporal, el clearence de creatinina y las tasas de diabetes mellitus. No hubo confirmación biópsica para poder asegurar la ausencia de paraganglioma o feocromocitoma ocultos. Sin embargo, los autores creen que los criterios clínicos utilizados fueron suficientes para descartar el feocromocitoma. Otras limitaciones fueron la posible interferencia del acetominofeno y la elección arbitraria del punto de corte del estudio, el cual, al ser bajo, pudo haber mejorado la sensibilidad, aunque creen que, en parte, pudo haber sido a expensas de la especificidad. Por último, los resultados del estudio no han sido validados fuera de la institución en la que se ha llevado a cabo.
Los autores se preguntan si el cálculo del puntaje de metanefrina ajustado a la edad puede ser usado diariamente en la práctica clínica. "Hoy en día," dicen, "con las computadoras manuales y personales, creemos que puede ser factible que los médicos utilicen una fórmula incorporada al software para el ajuste por edad y puedan realizar el ajuste en la clínica. Por otra parte, el informe del laboratorio puede ir acompañado por valores ajustados a la edad calculados por el mismo laboratorio." Por lo tanto, los autores sostienen que el cálculo del puntaje ajustado por edad puede ayudar a los médicos en la interpretación de las determinaciones de MPF. "Estos cálculos pueden ser menos problemáticos y generar menores gastos en salud que otros procedimientos alternativos como la prueba de supresión con clonidina o los análisis con recolección de orina de 24 horas."
Los investigadores esperan que estos resultados sean validados fuera del ámbito de la Mayo Clinic y destacan que sus hallazgos son aplicables solo al screening del feocromocitoma en sujetos de bajo riesgo, sin predisposición genética conocida. En los sujetos de alto riesgo, con predisposición genética, las elevaciones leves de normetanefrina o metanefrina pueden ser clínicamente significantes y motivar la realización de imágenes.
Conclusiones
El ajuste por edad en la interpretación de los resultados de las determinaciones de metanefrina plasmática fraccionada puede mejorar significativamente la tasa de positivos falsos observadas con este análisis destinado a descartar el feocromocitoma esporádico. Esto permitiría el ahorro de gastos relacionados con las imágenes destinadas a confirmar el diagnóstico. Se requieren otras investigaciones para extender estos resultados a otros centros asistenciales.
Autor: Dres. Anna M Sawka, Lehana Thabane, Amiram Gafni, y col Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti BMC Endocr Disord. 2005; 5: 1.
El feocromocitoma es un tumor raro de la médula suprarrenal y los ganglios simpáticos, los cuales pueden segregar catecolaminas en exceso. Los signos y los síntomas del feocromocitoma pueden incluir hipertensión arterial, dolor (cefalea o dolor en los flancos, abdominal o torácico), hiperhidrosis, ansiedad o ataques de pánico, arritmias cardíacas o, muerte súbita. También puede ser detectado por la presencia de una masa incidental asintomática en un estudio por imágenes abdominal.
Los metabolitos de la norepinefrina (noradrenalina) y de la epinefrina (adrenalina), específicamente la normetanefrina, pueden ser medidos en el plasma mediante la cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica, descrita por Lenders y col. La determinación de las metanefrinas plasmáticas fraccionadas (MPF) ha sido considerada "la mejor prueba para excluir o confirmar el feocromocitoma" y algunos investigadores han recomendado que tales determinaciones "deben ser el análisis de primera elección."
En una revisión sistemática de la literatura mundial realizada recientemente, los autores han observado que la interpretación de las determinaciones de las MPF tienen una sensibilidad elevada, que oscila entre el 96% y el 100% y una especificidad variable, entre el 82% y el 100%. La especificidad para excluir el feocromocitoma disminuye en las poblaciones que no tienen predisposición genética conocida para la enfermedad (feocromocitoma esporádico), con una tasa de resultados positivos falsos que llega hasta el 18%.
Los autores también han observado que la fracción normetanefrina está elevada en la mayoría de las pruebas con resultado positivo falso y que los positivos falsos se asocian con la edad más avanzada. Los investigadores del National Institute of Health, dicen los autores, están de acuerdo en que "las determinaciones de la normetanefrina y la metanefrina plasmáticas son pruebas de alta sensibilidad para el diagnóstico del feocromocitoma, pero que los resultados positivos falsos siguen siendo un problema." Las pruebas bioquímicas con positivos falsos pueden generar la necesidad de procedimientos por imágenes y gastos excesivos para la detección del feocromocitoma esporádico.
El estudio de las causas de los resultados positivos falsos de las MPF motivó la propuesta de alternativas para la evaluación de los pacientes con esos resultados. Se sabe que el acetaminofeno puede interferir con las determinaciones de las MPF según el método de Lenders, de manera que hay que evitar su uso antes del test. Eisenhofer y col. también han comunicado que los antidepresivos tricíclicos y la fenoxibenzamina también pueden generar resultados positivos falsos. Los autores destacan que en un estudio realizado en mayo de 2005, el 13% de los sujetos con resultados positivos falsos estaba recibiendo antidepresivos tricíclicos pero que un 9% de los sujetos tenía determinaciones de MPF normales y también estaban recibiendo ese tipo de fármacos. Por lo tanto, dicen, su uso no explica la mayoría de los positivos falsos observados en la Mayo Clinic. Por otra parte, dado que la fenoxibenzamina es de uso poco común en los pacientes sin feocromocitoma conocido, tampoco explica porqué son tantos los positivos falsos hallados en la práctica clínica.
Como método para distinguir los resultados positivos falsos de los verdaderos, Eisenhofer y col. recomiendan realizar una prueba de supresión con clonidina en los pacientes con determinaciones de MPF positiva. Ellos determinaron los niveles de noradrenalina y normetanefrina plasmáticas 3 horas después de haber recibido una dosis de 0,3 mg de clonidina.
Los autores del presente estudio proponen una estrategia alternativa para manejarse con las pruebas positivas falsas en pacientes sin predisposición genética conocida a la enfermedad. Como la normetanefrina es la fracción responsable de la mayoría de los resultados positivos falsos, para confirmar la presencia de un feocromocitoma esporádico en pacientes con elevaciones de la normetanefrina dos a tres veces por encima del límite superior normal, los autores han propuesto medir las catecolaminas y las metanefrinas en la orina de 24 horas. Es importante, dicen, que en los pacientes de alto riesgo con predisposición genética conocida al feocromocitoma, la probabilidad pre test de la enfermedad puede ser suficientemente elevada como para indicar estudios bioquímicos confirmatorios y la determinación de MPF. Por lo tanto, expresan, el problema de la falta de especificidad de las determinaciones de MPF es aplicable principalmente a individuos sin predisposición genética en quienes puede presentarse un feocromocitoma esporádico.
Objetivo
El objetivo de este estudio fue determinar si un ajuste de acuerdo con la edad de las determinaciones de MPF puede mejorar la especificidad de la interpretación de las mediciones, para evitar un gasto mayor en la realización de imágenes para confirmar el diagnóstico.
Métodos
Estudio de las poblaciones
El puntaje de la MPF ajustada a la edad surgió de un conjunto de datos previos correspondientes a 349 sujetos (incluyendo 33 personas con feocromocitoma) en quienes se hizo la determinación de MPF como parte de una evaluación por sospecha de feocromocitoma (también conocido como grupo de derivación). La eficacia diagnóstica de esta predicción derivada de la regresión logística fue comprobada luego en un segundo grupo de 158 sujetos (incluyendo 23 con feocromocitoma esporádico) sometidos al análisis de MPF en la Mayo Cllinic Rochester al año siguiente (grupo de validación). Ninguno de los pacientes en el grupo de validación tenía antecedentes conocidos de predisposición genética para el feocromocitoma. Todos los pacientes con feocromocitoma tenían confirmación histológica del diagnóstico y los que no tenían feocromocitoma tuvieron un diagnóstico alternativo asignado al final de su evaluación, sobre la base de una combinación de otros resultados bioquímicos (como metanefrina fraccionada en orina de 24 horas y catecolamina normales), con o sin imágenes normales de las glándulas suprarrenales en la TC o IRM. Todos los datos fueron obtenidos mediante la revisión retrospectiva de las historias clínicas. El estudio fue aprobado por la Institutional Review Board at Mayo Clinic Rochester.
Resultados
La sensibilidad del puntaje de metanefrina ajustado por edad fue el mismo que con la interpretación tradicional de las determinaciones de MPF, brindando una sensibilidad del 100%. Sin embargo, dicen los autores, la tasa de resultados positivos falsos con las determinaciones habituales de MPF fue 16,3% mientras que con el puntaje ajustado a la edad fue 3%.
Discusión
Los autores expresan su coincidencia con Eisenhofer y col. acerca del problema que entraña la obtención de resultados positivos falsos, en particular cuando se trata de excluir la enfermedad esporádica. En un principio, se tenía la esperanza de que la determinación de las MPF pudiesen ahorrar costos al ahorrar la realización de muchos análisis bioquímicos. Sin embargo, dicen, los investigadores del National institute of Health han recomendado el uso de pruebas de supresión con clonidina para distinguir entre los resultados positivos falsos y los verdaderos. Una alternativa de este test en pacientes con elevaciones leves a moderadas de la fracción normetanefrina (para valores de normetanefrina aproximados a dos veces el valor límite superior normal) puede ser la determinación de metanefrinas y catecolaminas en la orina de 24 horas.
En este estudio, los autores se han ocupado de una sola alternativa para mejorar la especificidad de la interpretación de las mediciones de las MPF. Ajustando por edad, han demostrado que puede ser posible mejorar esa especificidad sin perder la sensibilidad en la detección del feocromocitoma esporádico, pudiendo ser un modo de ahorrar gastos en imágenes. Los autores hacen notar que la sensibilidad del puntaje de metanefrina ajustado a la edad fue mayor en el grupo de validación (100%) que el observado en el grupo original del cual ese grupo derivó. (91%).
Explican este hallazgo postulando que el grupo de validación incluyó solo personas con riesgo de feocromocitoma esporádico (es decir, individuos sin predisposición genética), mientras que los sujetos con predisposición genética conocida fueron incluidos en el grupo de derivación original. Los investigadores recuerdan haber comprobado normalidad en la MPF en sujetos con predisposición genética y feocromocitomas pequeños. Por otra parte, destacan que la relación comprobada entre la edad y las determinaciones de normetanefrina no tiene una explicación fisiológica conocida.
Otros autores, dicen (Raber y col.), comprobaron un aumento exagerado de la normetanefrina plasmática luego del ejercicio en hipertensos con diabetes tipo 2, comparados con normotensos con o sin diabetes, y sugirieron que la respuesta excesiva de la normetanefrina plasmática al esfuerzo puede servir como marcador de la función simpaticosuprarrenal exagerada en hipertensos diabéticos de tipo 2. Los autores aclaran que en el presente estudio, las determinaciones de MPF se hicieron solo en reposo y no analizaron la posible relación con la diabetes. Las presiones sistólica y diastólica no mostraron una diferencia significativa entre los individuos con resultados positivos faltos o verdaderos de MPF.
Entre las limitaciones de este estudio se menciona que no se tuvieron en cuenta variables como el índice de masa corporal, el clearence de creatinina y las tasas de diabetes mellitus. No hubo confirmación biópsica para poder asegurar la ausencia de paraganglioma o feocromocitoma ocultos. Sin embargo, los autores creen que los criterios clínicos utilizados fueron suficientes para descartar el feocromocitoma. Otras limitaciones fueron la posible interferencia del acetominofeno y la elección arbitraria del punto de corte del estudio, el cual, al ser bajo, pudo haber mejorado la sensibilidad, aunque creen que, en parte, pudo haber sido a expensas de la especificidad. Por último, los resultados del estudio no han sido validados fuera de la institución en la que se ha llevado a cabo.
Los autores se preguntan si el cálculo del puntaje de metanefrina ajustado a la edad puede ser usado diariamente en la práctica clínica. "Hoy en día," dicen, "con las computadoras manuales y personales, creemos que puede ser factible que los médicos utilicen una fórmula incorporada al software para el ajuste por edad y puedan realizar el ajuste en la clínica. Por otra parte, el informe del laboratorio puede ir acompañado por valores ajustados a la edad calculados por el mismo laboratorio." Por lo tanto, los autores sostienen que el cálculo del puntaje ajustado por edad puede ayudar a los médicos en la interpretación de las determinaciones de MPF. "Estos cálculos pueden ser menos problemáticos y generar menores gastos en salud que otros procedimientos alternativos como la prueba de supresión con clonidina o los análisis con recolección de orina de 24 horas."
Los investigadores esperan que estos resultados sean validados fuera del ámbito de la Mayo Clinic y destacan que sus hallazgos son aplicables solo al screening del feocromocitoma en sujetos de bajo riesgo, sin predisposición genética conocida. En los sujetos de alto riesgo, con predisposición genética, las elevaciones leves de normetanefrina o metanefrina pueden ser clínicamente significantes y motivar la realización de imágenes.
Conclusiones
El ajuste por edad en la interpretación de los resultados de las determinaciones de metanefrina plasmática fraccionada puede mejorar significativamente la tasa de positivos falsos observadas con este análisis destinado a descartar el feocromocitoma esporádico. Esto permitiría el ahorro de gastos relacionados con las imágenes destinadas a confirmar el diagnóstico. Se requieren otras investigaciones para extender estos resultados a otros centros asistenciales.
