lunes, 3 de septiembre de 2018

Diabetes y dislipidemia

Diabetes y dislipidemia
En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo
Autor: Tomkin G, Owens D Targets and Therapy 333-343, Jul 2017
 Introducción
La diabetes se considera una enfermedad relacionada con los glúcidos, pero en los últimos años se describieron los cambios lipídicos asociados con este cuadro, que generan mayor aterosclerosis y podrían superar, en daño, los efectos celulares de la glucosa. Si bien la enfermedad de vasos pequeños se relaciona con la hiperglucemia, es difícil atribuir la de grandes vasos a este fenómeno y el control de la glucemia no parece mejorar la enfermedad cardiovascular. Los tratamientos dirigidos a reducir el colesterol, en especial las estatinas, tienen un efecto significativo sobre las tasas de eventos cardiovasculares en los pacientes con diabetes.
La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte
Se ha comprobado que durante la noche, en estado de ayuno, se produce una deficiencia de insulina que aumenta los niveles de glucemia y de triglicéridos. Estos últimos se almacenan en distintas partículas de lipoproteínas que se van alternando en cascadas desde los quilomicrones hasta las lipoproteínas de muy baja, intermedia, baja (LDL, por sus siglas en inglés) y alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés).
La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte; la inanición y la cirugía bariátrica afectan de manera considerable los lípidos plasmáticos y el papel de los ácidos biliares en la homeostasis del colesterol es importante. El objetivo de la presente revisión fue explorar la relación entre la resistencia a la insulina, la diabetes y la dislipidemia.
► Acción de la insulina y efecto del diacilglicerol
La secreción de insulina depende de la glucosa; esta hormona evita la hiperglucemia posprandial y también cumple un papel en ayunas (cuando la glucemia está baja); también evita el aumento de los ácidos grasos libres, que estimulan la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas, favorecen el consumo de oxígeno y aumentan la tasa de acidificación extracelular.
La insulina puede almacenar las calorías excesivas en el tejido adiposo si la nutrición es excesiva, pero posteriormente los ácidos grasos se acumulan en el hígado y el músculo, y favorecen la resistencia a la insulina (además de la apoptosis de las células beta). Este fenómeno dificulta el metabolismo de los ácidos grasos y los niveles plasmáticos excesivos de estos inducen la hiperglucemia, lo que a su vez inhibe la beta-oxidación y los ácidos grasos tienden entonces a formar triglicéridos.
El diacilglicerol es un precursor de la síntesis de triglicéridos metabolizado por quinasas específicas; cuando su concentración es alta y la actividad de estas quinasas es baja, el riesgo de resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2 es mayor. El exceso de nutrientes en la diabetes tipo 2 o la obesidad genera mayores niveles circulantes de diacilglicerol y mayor actividad de la proteína-quinasa C y, por otro lado, reduce la actividad de la quinasa activada por la adenosina-monofosfato. La metformina estimula esta última enzima, que es importante en el metabolismo de la energía y de los lípidos, e inhibe así la gluconeogénesis.
► Ácidos biliares y factores de crecimiento fibroblástico
Los 2 tipos de ácidos biliares más importantes son el quenodesoxicólico y el cólico, que se sintetizan en el hígado, se conjugan con taurina o glicina y se excretan en la bilis, en la que colaboran con la absorción de las grasas mediante la formación de micelas (que solubilizan la grasa y el colesterol).
Cuando la ingesta de colesterol en la dieta aumenta, su síntesis en el organismo se suprime, mientras que si la ingesta se reduce la síntesis hepática aumenta; los receptores activados por ácidos biliares tienen efectos reguladores considerables sobre esta homeostasis, además de la de la glucosa.
El ácido quenodesoxicólico es un agonista del receptor farnesoide X que reduce la secreción biliar de colesterol y la saturación del colesterol LDL; los agonistas de este receptor pueden evitar la aparición de resistencia a la insulina en modelos con animales.
El polipéptido insulinotrópico que depende de la glucosa estimula la secreción de insulina, pero su acción está alterada en los individuos con diabetes tipo 2. Este compuesto aumenta los triglicéridos del tejido adiposo subcutáneo y reduce la concentración de ácidos grasos no esterificados en los individuos con diabetes tipo 2 y obesidad a pesar de la menor actividad insulinotrópica.
El papel de los factores de crecimiento fibroblástico (FCF) 15/19 y 21 en la regulación del metabolismo es importante, dado que reducen la glucemia, la trigliceridemia y la colesterolemia: mejoran la sensibilidad a la insulina, y disminuyen el peso corporal.
El FCF 19 activa el receptor de FCF de tipo 4, que predomina en el hígado y regula la homeostasis de los ácidos biliares (aumenta su síntesis), mientras que el FCF 21 antagoniza estos efectos (sus niveles son mayores en los sujetos con obesidad y con niveles mayores de insulinemia en ayunas y trigliceridemia, y hay una correlación negativa con la concentración del colesterol unido a las HDL).
En los estudios de regresión logística se observó una asociación independiente entre los niveles plasmáticos de FCF 21 y el síndrome metabólico. Otros autores observaron que la concentración de este factor era mayor en los individuos con diabetes tipo 2 e hígado graso no alcohólico.
El glucagón y la insulina parecen estimular la transcripción del gen que codifica FCF 21 en forma cooperativa; este factor sería un biomarcador superior a otras adipoquinas (o incluso podría ser una alternativa a la prueba de tolerancia oral a la glucosa).
Se han probado análogos de FCF 21 que, en un estudio, fueron mejores que las insulinas glargina y liraglutida para reducir la concentración de hemoglobina glucosilada, y mejorar el control de la glucemia, la resistencia a la insulina, los lípidos plasmáticos y la función hepática; además, podrían reducir el peso corporal. En los niños, la deficiencia de este factor, más que la resistencia, contribuiría a la resistencia a la insulina y a la menor concentración de adiponectina.
► Otras moléculas involucradas y conclusiones
La enzima STK25, una proteína-quinasa de serina y treonina, afecta la acumulación de lípidos intramiocelulares y altera la función mitocondrial del músculo esquelético y la ultraestructura sarcomérica, además de controlar la síntesis de triglicéridos y la actividad lipolítica.
Los factores de transcripción Forkhead, como FoxO1, son importantes en las vías metabólicas de la glucosa, las grasas y los ácidos biliares por sus efectos sobre la función mitocondrial y la diferenciación de los adipocitos. FoxO1 altera la biogénesis, la morfología y la función de las mitocondrias en el hígado de ratones resistentes a la insulina y la eliminación de esta molécula normaliza el metabolismo y la función mitocondrial (hay inhibición de la diferenciación celular y la acumulación de lípidos).
FoxO1 controla el crecimiento de las gotas de grasa y la autofagia adiposa (su inhibición provoca cambios en el tejido graso marrón). En un estudio se observó que un antagonista puede suprimir la autofagia y el crecimiento de las gotas lipídicas en los adipocitos. La leptina es otro regulador metabólico importante, dado que la inyección de esta hormona aumenta los niveles plasmáticos de FCF 21.
Dentro de la vía de señalización de la insulina se identifica la presencia de TOR C2, un compuesto que regula el metabolismo de la glucosa en el músculo; la inhibición de este complejo se asoció con un aumento del uso de los lípidos. PLIN 3 es un regulador del almacenamiento de lípidos y en modelos con animales sin expresión de esta proteína, se observó una mejoría de la esteatosis hepática y la homeostasis de la glucosa. La sobreexpresión de PLIN 3 se correlacionó con mayor contenido de triglicéridos en el músculo.
La proteína de activación de fibroblastos es una proteasa de serina que regula la degradación de FCF 21. La inhibición de esta proteína mediante talabostat se asoció con un aumento de la concentración de este factor y con una reducción del peso corporal, del consumo de alimentos y de la adiposidad (además de mejorar el consumo de energía, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la colesterolemia) en ratones con obesidad.
En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo
Los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) componen una superfamilia que contiene distintas isoformas, algunas de las cuales modifican la resistencia a la insulina en el hígado (forma alfa) o regulan los genes involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, la inflamación y la homeostasis de los macrófagos (forma gamma).
La forma delta parece estar relacionada con la resistencia a la insulina asociada con la obesidad. Su nivel de expresión en el músculo es alto en comparación con las otras 2 formas. En animales expuestos a dietas ricas en fructosa, los agonistas de la forma delta atenuaron los efectos nocivos de esta (hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hiperlipidemia e hipoadiponectinemia), además de reducir el contenido muscular de triglicéridos, mejorar la captación de glucosa en ese tejido y aumentar la producción de FCF 21.
Hace varios años se observó que en la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo y que el uso de inhibidores de la enzima que sintetiza diacilglicerol a partir de los ácidos grasos libres sería útil para mejorar la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el metabolismo sistémico de la glucosa, con reducción del peso corporal.
La lipoproteína-lipasa es suprimida por la insulina, por lo que en los estados de deficiencia de insulina hay mayor lipólisis, incluso, con niveles altos de glucemia. Como la absorción intestinal de triglicéridos no está regulada, la proporción de lípidos que se detectan en las heces suele ser baja, aun cuando la dieta sea rica en grasas.
La absorción del colesterol está muy regulada (por transportadores como NPC1L1) y los ácidos grasos estimulan la síntesis de apo-B100, que se modifica a apo-B48 (partícula muy aterogénica que transporta triglicéridos y colesterol al hígado) en el intestino.
La diabetes afecta el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y las hace más aterogénicas. Dado que en los estados de hiperglucemia aumenta la producción de radicales libres, hay mayor oxidación de LDL. En los individuos con diabetes el efecto antioxidante y beneficioso del HDL sería menor.
Los autores concluyen que, en los últimos años, se ha definido con mayor precisión la disregulación metabólica observada en los sujetos con deficiencia absoluta o relativa de insulina y se describieron las interrelaciones entre las vías metabólicas de la bilis, el colesterol y los hidratos de carbono, lo que permitiría diseñar tratamientos dirigidos. Existe una interconexión entre las alteraciones de la glucemia y la dislipidemia, y ambos trastornos se potencian.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica
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Cáncer de tiroides

Cáncer de tiroides
Revisión de los factores relacionados con la epidemia de cáncer de tiroides.
Resumen
  • El cáncer de tiroides es el cáncer endocrino más frecuente y su incidencia aumentó considerablemente en todo el mundo en las últimas décadas. Los motivos de ese aumento aún no se conocen del todo, pero la evidencia sugiere que el sobrediagnóstico, con los adelantos en los métodos de detección y las políticas de pesquisa, no son la única causa de este aumento de la incidencia. El efecto de los factores ambientales y de los hábitos de vida aún no está demostrado, salvo el efecto de la exposición a radiación durante la infancia.
     
  • Esta revisión intenta proporcionar una visión equilibrada de los factores en debate que pueden llevar a la epidemia de cáncer de tiroides, de ofrecer algunas alternativas para comprender las controversias y de sugerir indicaciones posibles en la búsqueda de factores de riesgo modificables para contribuir a disminuir el cáncer de tiroides.
► INTRODUCCIÓN
Durante las últimas décadas la incidencia del cáncer de tiroides aumentó a nivel mundial en mayor medida que otros tumores, aunque las tasas de mortalidad se mantuvieron estables [1–3]. El aumento de cáncer de tiroides se produjo a expensas del subtipo papilar y en mucho menor grado los tipos folicular y medular [6]. Esta discrepancia sería el resultado de una mejoría en la detección de tumores de pequeño volumen (< 1 cm), de los cuales el 87,4% son del subtipo papilar [1].
En este artículo los autores orecen una visión general para analizar si la mayor incidencia de cáncer de tiroides se debe solo al aumento de la detección o también a factores ambientales y de hábitos de vida.
► FACTORES RELACIONADOS CON AUMENTO DE LA DETECCIÓN DE CÁNCER DE TIROIDES
♦ Aumento de la pesquisa. La incidencia de cáncer de tiroides aumentó considerablemente después de la implementación rutinaria de la pesquisa en la población sana. En Corea del Sur se inició un programa nacional de pesquisa del cáncer y como resultado se observó que en 2011 el diagnóstico de cáncer de tiroides fue 15 veces mayor que el observado en 1993, mientras que la mortalidad por dicho tumor se mantuvo estable [11].
Estos resultados determinaron que existía la posibilidad del sobrediagnóstico y se cuestionó la necesidad de ecografía en las personas sanas.
Los estudios mostraron que la incidencia del cáncer de tiroides era mayor en personas con mayor ingreso socioeconómico, educación y cobertura médica. [13]. En un análisis de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la incidencia de cáncer papilar de tiroides, se relacionó con marcadores sociodemográficos de acceso a la atención de salud.
Se relacionó positivamente con las tasas de educación superior, empleos jerarquizados y la situación económica familiar y negativamente con el porcentaje de población sin seguro médico, desempleo, pobreza, otras razas que no fueran la blanca, idioma que no fuera el inglés y bajo nivel escolar.[14]. Otro estudio mostró que la incidencia de cáncer de tiroides se relacionó con el número de endocrinólogos y cirujanos generales en la población y la disponibilidad de estudios ecográficos [15].
♦ Aumento del empleo de estudios por imágenes. Se hallan nódulos tiroideos en el 30%–50% de la población adulta [16]. Por lo tanto, los nódulos tiroideos incidentales (incluyendo los malignos) se identifican con frecuencia en el examen físico o en procedimientos diagnósticos para otras enfermedades. En los últimos 30 años, el avance de la tecnología por imágenes posibilitó identificar lesiones que previamente no se detectaban.
De todos los estudios por imágenes, el 35% correspondieron a técnicas avanzadas como tomografía computarizada, resonancia magnética, ecografía y tomografía por emisión de positrones, que aumentaron a tasas del 8 al 10% anual. El mayor empleo de estas técnicas aumentó la detección del cáncer de tiroides, especialmente el empleo de la ecografía cervical.
♦ Aumento de frecuencia de la cirugía tiroidea. En los Estados Unidos, el aumento de los procedimientos quirúrgicos sobre la glándula fue del 39% entre 1996 y 2006, tanto para lesiones malignas como benignas.[18] Un estudio retrospectivo que incorporó pacientes sometidos a tiroidectomía total por hipertiroidismo, halló accidentalmente microcarcinomas papilares de tiroides en el 28% de los pacientes con bocio eutiroideo y en el 26% de los pacientes con enfermedad de Graves [19]. La supervivencia a largo plazo de estos pacientes fue similar a la de la población general, indicando que hay un exceso terapéutico. [20]
En 2015, la American Thyroid Association (ATA) actualizó sus recomendaciones y sugirió una pesquisa más activa como alternativa a la cirugía inmediata en los casos de bajo riesgo de pacientes asintomáticos con microcarcinoma papilar de tiroides.[21]
Las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas
♦ Cambios en la práctica del examen anatomopatológico. Actualmente, los exámenes anatomopatológicos de las muestras tiroideas son más exhaustivos, con mayor número de cortes de la pieza que permiten detectar pequeños grupos celulares.[18]. Son más los casos clasificados como variantes foliculares de carcinoma papilar en lugar de adenomas foliculares [22, 23], lo que explicaría en parte el aumento de carcinomas papilares.
Nuevas clasificaciones tienden a reducir la tasa de procedimientos muy invasivos. Es así que las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas.[24].
♦ Factores de riesgo de cáncer de tiroides
Dejando de lado el sobrediagnóstico y el aumento de la pesquisa, parece ser que hay un ligero aumento de grandes tumores y de la mortalidad relacionada con el cáncer, que sugiere la existencia de otros factores en juego.[25]
Este aumento real se debería a factores de hábitos de vida (ej., radiación, consumo de iodo y de nitratos), así como otras morbilidades asociadas (ej, tiroiditis linfocítica crónica).
En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos
♦ Exposición a radiaciones. Después del accidente de la planta nuclear de Chernobyl en 1986, aumentó considerablemente el cáncer de tiroides infantil en las zonas contaminadas.[26]. Esto se debería a que, por su posición anatómica, la glándula está más expuesta a las radiaciones, ya que absorbe iodo y a que en la infancia es más radiosensible [27, 28]. Después de la exposición aguda (explosión nuclear) el riesgo relativo de cáncer de tiroides antes de los 20 años persiste por más de 50 años [29]. La radiación ionizante fragmenta zonas del ADN y produce mutaciones somáticas que son un factor de riesgo de cáncer en general [30].
En la práctica médica, las fuentes de radiación que afectan a la tiroides son los procedimientos diagnósticos por imágenes, como radiografías simples, tomografía computarizada y el tratamiento con I131l. En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos [31].
De todas maneras, todas estas fuentes de radiación son insuficientes para explicar el brusco aumento de la incidencia de cáncer de tiroides.
♦ Ingesta de iodo. El iodo es un elemento esencial para la síntesis de la hormona tiroidea. Desde que se introdujo en forma universal la sal iodada, su influencia en el cáncer de tiroides continúa siendo un tema de controversia y los estudios epidemiológicos han dado resultados dispares.
El nivel de consumo de iodo afecta las funciones de la tiroides, pero los mecanismos que lo relacionan con el cáncer son poco conocidos [48, 49].
♦ Obesidad y Diabetes. Existe un paralelismo entre el aumento de la tasa de obesidad y diabetes con la tasa de cáncer de tiroides, pero no se ha podido confirmar causalidad en esta relación. [50]
Un gran estudio de cohortes de los EE.UU., con una mediana de seguimiento de 15,9 años no halló asociaciones significativas entre el riesgo de cáncer de tiroides y la diabetes entre mujeres posmenopáusicas [61].
♦ Estrógeno y factores reproductivos. Los estrógenos han sido propuestos como mecanismos potenciales en el riesgo de cáncer de mama, de endometrio y de ovario [64], [65], [66]. Considerando que la prevalencia de cáncer de tiroides en la mujer es muy superior a la del hombre, se planteó la posibilidad de que fueran un factor de riesgo de cáncer, en especial con el aumento de consumo de estrógenos con los anticonceptivos, el tratamiento de reemplazo hormonal y el consumo de carne de animales tratados con hormona de crecimiento. Sin embargo, la evidencia causal entre estos factores y el cáncer de tiroides en la mujer no es concluyente.
♦ Tiroiditis de Hashimoto. La incidencia de tiroiditis de Hashimoto aumentó en las últimas dos décadas, en paralelo con la tendencia al aumento de cáncer de tiroides [75]. Aquí también existe controversia, pese a que valores aumentados de tirotropina están aumentados en la tiroiditis de Hashimoto. Dicha hormona puede estimular la proliferación del epitelio folicular y promover el desarrollo de carcinoma papilar.
Además, la tiroiditis de Hashimoto puede inducir carcinogénesis mediante la producción de citosinas proinflamatorias y estrés oxidativo [76]. Sin embargo, en la práctica clínica no se ha podido establecer fehacientemente que la tiroiditis de Hashimoto sea un factor de riesgo de cáncer de tiroides.
♦ Factores de hábitos de vida.
• Nitratos. El aumento de nitratos en la composición de la alimentación actual fue postulado como un factor de riesgo de cáncer de tiroides [88]. Los nitratos se encuentran en las carnes curadas, diversos tipos de vegetales y como contaminantes en el agua potable [89, 90]. Los nitratos inhiben la captación de iodo por la tiroides y alteran su metabolismo, pudiendo ser factor de riesgo de cáncer [91].
Un extenso estudio de cohortes prospectivo en personas jubiladas a quienes se les efectuó un cuestionario sobre alimentación para determinar la ingesta de nitratos, mostró aumento de cáncer tiroideo asociado con la cantidad de nitratos consumidos, pero solo entre los hombres.
• Actividad física. Teóricamente, la actividad física mejora la capacidad de reparación del ADN y los factores inflamatorios. Sin embargo, un extenso metanálisis no mostró que la actividad física redujera el riesgo de cáncer de tiroides [50].
• Tabaquismo. No hay evidencia concreta de que el humo del cigarrillo aumente el riesgo de cáncer de tiroides.
⇒ Conclusión
Se cree que la generalización de la pesquisa para el cáncer de tiroides, que permitió detectar casos ocultos, contribuyó al aumento aparente de la incidencia del cáncer de tiroides en todo el mundo. Sin embargo, no existen evidencias epidemiológicas, biológicas o clínicas que expliquen la causa del aumento de este cáncer.
En un esfuerzo para controlar la tendencia en aumento del cáncer de tiroides, se trató de ver su relación con los factores de riesgo modificables y la única evidencia concreta hasta la fecha es la exposición al iodo radiactivo durante la infancia.
Los análisis de otros posibles factores de riesgo no presentaron evidencia concluyente y los estudios de los mecanismos de la enfermedad a menudo indican múltiples vías o agentes que pueden o no ser significativos en una población determinada.
A todos los factores de confusión se agregan la medición imprecisa de los factores conductuales, entre ellos el consumo alimentario, el tabaquismo y el nivel de actividad.
A fin de poder estimar mejor el riesgo, los estudios a futuro necesitarán mediciones objetivas, como biomarcadores, centrarse en pruebas para un agente específico o un margen específico de valores de exposición entre un grupo definido.
Además, en la actualidad es posible reclasificar el cáncer tiroideo en subtipos moleculares que reflejan mejor las propiedades de señalización y diferenciación [102]. Se brinda así una oportunidad en la restratificación de los casos de cáncer, que puede ayudar a los investigadores a vincular los factores de riesgo modificables con un subgrupo más definido de pacientes.
Por último, la mejor detección quizás haya generado la identificación de casos clínicamente poco importantes; pero el tamaño de un nódulo <1cm no es pronóstico de crecimiento lento y los microcarcinomas papilares también podrían representar enfermedad agresiva [103]. Es importante poder diferenciar entre el cáncer estacionario y el potencialmente agresivo.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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Nódulos tiroideos benignos

Nódulos tiroideos benignos
Más del 90% de los nódulos detectados son lesiones benignas clínicamente insignificantes.
Autor: Cosimo Durante, Giuseppe Costante; Giuseppe Lucisano,; Rocco Bruno; Domenico Meringolo, Alessandra Paciaroni, Efisio Puxeddu, Massimo Torlontano, Salvatore Tumino, Marco Attard; Livia Lamartina, Ant Fuente: JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9j The History of Benign Thyroid Nodules
El diagnóstico de nódulo tiroideo es cada vez más frecuente en la práctica clínica. Esta tendencia se debe en gran parte a la mayor detección de los nódulos pequeños debido a la utilización de las imágenes de diagnóstico para fines no relacionados con la glándula tiroides. El descubrimiento de un nódulo tiroideo puede ser estresante para el paciente.

 El procedimiento de elección para identificar a las lesiones sospechosas que requieren la cirugía tiroidea es la citología de la punción aspiración con aguja fina (PAAF). Los criterios establecidos para la biopsia inicial son:
a) el tamaño del nódulo
b) la imagen ecográfica.

La mayoría de los nódulos <1 cm que son descubiertos incidentalmente no requiere la PAAF inicial a menos que tengan características sospechosas en la ecografía.

Cuando los hallazgos de la evaluación citológica inicial de un nódulo son benignos o la primera imagen ecográfica no despierta sospecha de malignidad surge la inquietud de si hay que acudir a prescripciones basadas en la evidencia o a protocolos de seguimiento. Esta tarea es complicada porque la historia natural de los nódulos tiroideos no se conoce por completo.

Si se observa un crecimiento significativo, las guías actuales recomiendan hacer el seguimiento ecográfico de los nódulos tiroideos benignos y volver a evaluar su citología. El crecimiento significativo ha sido definido como un aumento ≥20% en al menos 2 diámetros del nódulo, con un aumento mínimo de 2 mm.
Sin embargo, poco se sabe acerca de la frecuencia y la magnitud reales del crecimiento de los nódulos, y no se cuenta con un método confiable para identificar a los pacientes que pueden experimentar el crecimiento nodular. Todavía está en discusión el hecho de asumir que los nódulos en crecimiento tienen más riesgo de malignidad.

 Para resolver estas cuestiones se realizó un estudio prospectivo multicéntrico sobre la historia natural de los nódulos tiroideos citológicamente benignos y no sospechosos en la ecografía. Los autores brindan datos de los primeros 5 años del seguimiento, incluyendo los cambios en el tamaño de los nódulos, los factores basales asociadas a su crecimiento, la aparición de nódulos tiroideos nuevos y la incidencia del diagnóstico de cáncer de tiroides.
Objetivo de la investigación

Determinar la frecuencia, la magnitud y los factores asociados a los cambios en el tamaño del nódulo tiroideo.

Diseño, lugar y participantes
Estudio  multicéntrico y de observación de 992 pacientes consecutivos, asintomáticos, con 1 a 4 nódulos tiroideos, con signos ecografícos o citológicos benignos.

Los pacientes fueron reclutados de 8 centros especializados de Italia. entre 2006 y 2008. Se analizaron los datos recogidos durante los primeros 5 años de seguimiento, hasta enero de 2013. El crecimiento de los nódulos principales y las medidas de referencia (la variable principal) fueron evaluados 1 vez por año mediante ecografías tiroideas.
Se consideraron cambios significativos del tamaño nodular a los aumentos ≥20% en al menos 2 diámetros nodulares, con un aumento mínimo de 2 mm. Se identificaron los factores basales relacionados con el crecimiento. Los puntos finales secundarios fueron:
a) la detección ecográfica de nódulos nuevos.
b) el diagnóstico de cáncer de tiroides durante el seguimiento.
Resultados

En el 15,4% de los pacientes (n = 153) hubo crecimiento nodular. A los 5 años, en 174 de los 1.567 nódulos originales hubo un aumento del tamaño de 4,9 mm en su diámetro mayor, desde 13,2 mm hasta 18,1 mm.
El crecimiento nodular se asoció a:
a) la presencia de nódulos múltiples (riesgo relativo [RR] 2,2 para 2 nódulos; RR 3,2 para 3 nódulos y, RR 8,9 4 nódulos).
b) el volumen del nódulo principal >0,2 ml (RR 2,9  para volúmenes >0,2 a <1 ml y RR 3,0 para volúmenes de 1 ml)
c) el sexo masculino (RR, 1,7).
La edad ≥60 años se asoció con menor riesgo de crecimiento que la edad <45 años (RR, 0,5).
En 184 individuos (18,5%), los nódulos se redujeron espontáneamente. En 5 (0,3%) de los nódulos originales se diagnosticó cáncer de tiroides y en solo 2 de los nódulos se observó un aumento del tamaño. En un nódulo visualizado en la tiroidectomía se halló un cáncer incidental. En 93 pacientes (9,3%) se desarrollaron nódulos nuevos en los que se detectó cáncer.
Discusión

Este estudio prospectivo tuvo como objetivo definir la historia natural de los nódulos tiroideos pequeños asintomáticos y ecográfica y citológicamente benignos, a lo largo de un seguimiento >5 años.
Se comprobó que la gran mayoría de los nódulos presentes al inicio del estudio no sufrió ningún cambio significativo de su tamaño durante ese período como tampoco disminuyeron de tamaño. Solo el 15% de los pacientes experimentó un crecimiento considerado significativo según las normas de la American Thyroid Association.
El crecimiento fue lento, constante y limitado en magnitud, con una media del aumento del diámetro mayor de 4,9 mm a los 5 años. En general, en los pacientes con enfermedad multinodular, este aumento estuvo restringido al nódulo principal. Los cambios en el tamaño del nódulo ocurrieron al principio, comenzando a partir del primer año de las visitas de seguimiento.
El análisis estadístico mostró que las características basales principales asociadas al crecimiento nodular fueron.
a)  la enfermedad multinodular
b) el diámetro nodular ≥7,5 mm
c) tener ≤43 años al momento del diagnóstico.
El crecimiento de los nódulos solitarios fue menos influyente y también inversamente asociado a la edad. Entre los pacientes de edad avanzada con varios nódulos y nódulos dominantes más grandes, el crecimiento nodular estuvo relacionado con un índice de masa corporal más elevado, una observación que coincide con los informes recientes que vinculan la enfermedad nodular tiroidea a la obesidad y la resistencia a la insulina. Se ha informado que fumar se asocia con mayor riesgo de desarrollar enfermedad nodular tiroidea. En esta serie, el análisis estadístico no confirmó una asociación significativa con el crecimiento de los nódulos.

Estudios anteriores apuntaban a la existencia de un subgrupo de nódulos benignos que pueden crecer con el tiempo. Sin embargo, las series de pacientes eran retrospectivas y relativamente pequeñas, con un seguimiento corto y criterios muy diferentes para definir el crecimiento de los nódulos.

Han surgido resultados contradictorios: algunos autores insisten en que la mayoría de los nódulos (39% a 61,2%) crece mientras que otros siguen sosteniendo que la mayoría (68% a 96%) mantiene su tamaño estable e incluso que pueden reducirse o desaparecer por completo.
Para definir el crecimiento nodular se utilizan como puntos de corte un aumento del volumen del 15% y el 30%, los que no son fáciles de aplicar en el entorno clínico. El valor de corte para un crecimiento del volumen nodular del 50% es el cambio mínimo significativo y reproducible del tamaño nodular que puede ser aplicado en las investigaciones clínicas y la práctica clínica, el cual fue ratificado por la guía de la American Thyroid Association.

Uno de los objetivos de la vigilancia es la detección y el tratamiento de los cánceres de tiroides que se presentan durante el seguimiento o que se han perdido en una evaluación inicial rápida. En la población estudiada, estos eventos son pocos. Al igual que otros investigadores, los autores hallaron que la PAAF de los nódulos tiroideos tiene una tasa de resultados negativos falsos muy baja (1,1%).
Por otra parte, en solo 7 pacientes (0,7% de la población estudiada) se diagnosticó cáncer de tiroides durante los 5 años de seguimiento, y en 2 de estos casos, la neoplasia fue hallada en un nódulo que no había estado presente al comienzo del estudio.
En ninguno de estos pacientes la ecografía mostró signos de malignidad en el nódulo maligno, y se descubrió casualmente después de la tiroidectomía. Además de los nódulos tiroideos citológicamente benignos, los autores hicieron el seguimiento ecográfico de las lesiones no sospechosas que no cumplían con los criterios citológicos de la PAAF. Entre estos últimos, no se puede excluir la presencia de cánceres de tiroides asintomáticos, latentes y no diagnosticados. Se desconoce cuál es la frecuencia de la progresión clínica de los carcinomas tiroides no sospechados ecográficamente o no detectables en la ecografía.
En efecto, en una serie japonesa que incluyó microcarcinomas tiroideos papilares detectados en la biopsia y que no fueron extirpados quirúrgicamente, a los 5 años de seguimiento, el 6,4% experimentó un aumento del tamaño del tumor ≥3 mm en la ecografía, mientras que el 1,4% desarrolló metástasis ganglionares. En conjunto, estos datos apuntan a la existencia de una minoría de carcinomas de tiroides que pueden crecer con el tiempo, generalmente en forma muy lenta, y progresar hasta la enfermedad clínica.
En la presente serie, el crecimiento de los nódulos solo fue un marcador inespecífico de la malignidad. Solamente 2 de 5 diagnósticos de cáncer en un nódulo establecido fueron precedidos por un crecimiento significativo del nódulo canceroso. Estos datos indican que se debe volver a evaluar la recomendación de la American Thyroid Association para la indicación del control citológico repetido de los nódulos. Los hallazgos clínicos y ecográficos probablemente representen un papel más importante en la toma de decisiones.

La ingesta de iodo es un determinante ambiental importante de la enfermedad nodular tiroidea. Todos los pacientes de este estudio viven en regiones caracterizadas por una deficiencia de iodo leve (norte de Italia) o moderada (sur de Italia),  a pesar de los programas para la administración de suplementos de iodo en esa zona aplicados durante los últimos 20 años. Los autores informan que no pueden excluir la posibilidad de que en áreas con deficiencia de iodo más marcada, el comportamiento nodular podría diferir del observado en la población de este estudio.
Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas entre los subgrupos del norte y el sur de Italia, que se caracterizan por una mediana de niveles urinarios de iodo de 90 mg/l y 72 mg/l, respectivamente, sugiere que el aporte de iodo juega un papel menor en la evolución de la enfermedad nodular tiroidea. Por tanto, podría haber diferentes tendencias en las poblaciones con diferentes niveles de ingesta de iodo y perfiles genéticos, pero incluso con estos ajustes, probablemente pueda esperarse que la mayoría los nódulos no muestre absolutamente ningún crecimiento.

"El modelo predictivo que hemos aplicado para identificar las características asociadas con el crecimiento nodular,” dicen los autores, “no ha sido validado externamente. Este es un factor importante en todo modelo de predicción, pero puede ser particularmente el caso con el método utilizado en este estudio.” Debido al tipo de análisis estadístico utilizado (partición recursiva y de fusión), los hallazgos derivaron de la población del estudio, que son particularmente propensos al sobreajuste. Esta es una limitación importante de este componente del estudio. Por lo tanto, “todas las descripciones de estos resultados deben ser consideradas como preliminares hasta que por lo menos sean replican en un estudio independiente de de población.”

Aparte de esta consideración, el estudio posee varias fortalezas, más notablemente, su tamaño y naturaleza prospectiva. Los datos son representativos de las consultas externas de los hospitales. Los centros participantes incluyen centros académicos y de hospitales de la comunidad que atienden tanto a poblaciones de las zonas rurales como urbanas. Los nódulos considerados fueron los citológicamente benignos, así como las lesiones pequeñas <1 cm que no merecen una biopsia rutinaria, lo que refleja la práctica clínica actual. Finalmente, los cambios de tamaño se presentaron utilizando los criterios recomendados por la American Thyroid Association.

Las guías actuales sugieren, en base a la opinión de expertos, repetir la ecografía de tiroides después de los 6 a 18 meses y, en caso que el tamaño del nódulo sea estable, cada 3 a 5 años.
Según los autores, el comportamiento indolente y el crecimiento limitado observado en este estudio confirman que los nódulos que eran benignos en la muestra inicial de la PAAF o >1 cm y ecográficamente no sospechosos pueden ser manejados en forma segura con un segundo examen ecográfico 1 año después del primero  (realizado a principios de seguimiento) y, en ausencia de cambios, volver a evaluarlos después de 5 años (seguimiento a largo plazo).
Este enfoque es adecuado para el 85% de los pacientes, cuyo riesgo de progresión de la enfermedad es bajo. La vigilancia más estrecha puede ser apropiada para los nódulos que ocurren en los pacientes más jóvenes o en individuos mayores con sobrepeso, nódulos múltiples, nódulos grandes (>7,5 mm), o ambos.
Conclusiones

Entre los pacientes con nódulos tiroideos asintomáticos, ecográfica o citológicamente benignos, la mayoría de los nódulos no exhibió ningún cambio de tamaño significativo durante los 5 años de seguimiento o realmente disminuyeron en tamaño.
El crecimiento nodular significativo se produjo en el 15% de los casos, y el desarrollo de nódulos nuevos en el 9,3% de los pacientes; el cáncer de tiroides fue diagnosticado en el 0,3% de los nódulos.
Estos resultados justifican volver a considerar la recomendación actual del seguimiento de los nódulos tiroideos asintomáticos.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
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Evaluación de los incidentalomas suprarrenales funcionales y malignos

Evaluación de los incidentalomas suprarrenales funcionales y malignos
El incidentaloma suprarrenal es un problema clínico de detección frecuente y la intervención temprana ofrece el mejor pronóstico
Autor: Dres. Vanessa W S Ng, Ronald C W, Wing-Yee So, Kai Chow Choi, Alice P. S. Kong, Clive S. Cockram, Chun-Chung Chow Arch Intern Med. 2010;170(22):2017-2020
Los incidentalomas suprarrenales son tumores suprarrenales descubiertos en forma accidental al realizar una imagen radiológica que indicada por otras razones. La mayoría son benignos y no funcionales. Sin embargo, las lesiones suprarrenales funcionales secretan exceso de hormonas suprarrenales, tales como el cortisol, la aldosterona, las catecolaminas, las hormonas sexuales o una combinación de hormonas suprarrenales. Representan una significativa proporción de casos, con un aumento de la morbilidad si no son tratados. Las lesiones suprarrenales malignas son poco comunes e incluyen los cánceres primarios suprarrenales, las metástasis suprarrenales u otras neoplasias malignas poco frecuentes. Aunque el cáncer suprarrenal primario es poco frecuente en la población general, cuando el cáncer es pequeño y todavía está confinado al lecho suprarrenal la intervención temprana ofrece el mejor pronóstico. Por ello es importante evaluar el estado funcional y el potencial de malignidad de cada descubrimiento de lesión adrenal.
ObjetivoAnalizar las características clínicas de los pacientes con incidentalomas suprarrenales que consultaron en un centro endocrinológico de tercer nivel de Hong Kong.
MétodosRevisión retrospectiva de 139 casos de incidentalomas suprarrenales que fueron referidos al Hospital Endocrine Centre of the Prince of  Wales entre el 1 de junio de 2000 y el 31 de mayo de 2007. Se revisaron detalladamente la historia de los pacientes, los hallazgos del examen físico y los síntomas y signos relacionados con la hipersecreción hormonal o el cáncer. También se registraron las indicaciones clínicas para la realización de estudios radiológicos para el diagnóstico por imágenes.
ResultadosSesenta y un pacientes (43,9%) presentaban adenomas suprarrenales funcionales benignos, 52 (37,4%) tenían lesiones funcionales y 15 (10,8%), lesiones malignas suprarrenales. Los 11 restantes (7,9%) presentaban diversas enfermedades suprarrenales. Entre los pacientes con lesiones funcionales, 27 (19,4%) tenían lesiones que secretaban exceso de cortisol, 12 (8,6%) tenían lesiones que secretaban aldosterona, 12 (8,6%), lesiones productoras de catecolaminas y, 1 (0,7%) paciente presentó una lesión que demostró segregar un exceso de cortisol y aldosterona. En la presentación, solo 5 de los 27 pacientes con incidentaloma suprarrenal secretor de cortisol tenían síntomas o signos de niveles elevados de cortisol.
CatecolaminaU: catecolamina urinaria; DMTS: dexametasona; DMTSb: dosis baja de DMTS; DMTSa: dosis elevada de EMTS; Eco: ecografía; HTA: hipertensión arterial; IS: incidentaloma suprarrenal; TC: tomografía computarizada; RNM: resonancia nuclear magnética; ACTH: corticotrofina; CTH: Hormona liberadora de corticotrofina;
ComentariosLos incidentalomas suprarrenales no son raros. Tienen una prevalencia de 3% a 4% en las series de tomografía computarizada abdominal y son edad dependiente. Son poco comunes en personas menores de 30 años, con una prevalencia estimada de 0,2%, pero la prevalencia aumenta a 7% en las personas de 70 años o más. En este estudio, la mayoría de los pacientes estaba en la cuarta a octava década de la vida, con un predominio del sexo femenino. Este patrón de distribución por edades refleja el mayor número de investigaciones radiológicas que se hace en personas mayores y la mayor prevalencia de nódulos suprarrenales a medida que la edad es mayor. El predominio del sexo femenino probablemente refleja la distribución por sexo de los pacientes sometidos a procedimientos de imagen en Hong Kong, porque en series anteriores de autopsias no se halló ninguna diferencia en la prevalencia con respecto al sexo.
En este estudio, los incidentalomas suprarrenales funcionales representaron el 37,4% de   la cohorte, siendo el más común el adenoma secretor de cortisol. Los pacientes con síndrome de Cushing subclínico tienen adenomas con secreción autónoma de cortisol pero no presentan los signos y síntomas típicos del síndrome de Cushing manifiesto. Sin embargo, pueden sufrir los efectos perjudiciales del exceso de secreción sutil y continua de cortisol, incluyendo la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus, la hipertensión, la osteoporosis, la obesidad y las complicaciones trombóticas. Entre los pacientes de este estudio con síndrome de Cushing subclínico, la hipertensión, la diabetes o la obesidad mejoraron con el tratamiento quirúrgico exitoso.
La causa más común de hipertensión secundaria es el aldosteronismo primario, el cual representa hasta el 12% de todos los pacientes hipertensos. En la presente cohorte, el aldosteronismo primario correspondió al 8,6% de los casos. Para los pacientes con adenomas productores de aldosterona, la extirpación quirúrgica con éxito dio lugar a la normalización de la hipopotasemia y un mejor control de la presión arterial. Por otra parte, algunos de estos pacientes pudieron suspender la medicación antihipertensiva debido a la normalización de su presión arterial. Estos resultados destacan la importancia de descartar el aldosteronismo primario, una causa tratable de hipertensión secundaria, en todos los pacientes hipertensos con incidentaloma suprarrenal.
Doce pacientes tenían un feocromocitoma confirmado. Siete pacientes eran normotensos y 6 eran asintomáticos. Clínicamente, el feocromocitoma silente podría ser un trastorno letal, con una evolución impredecible. Los paroxismos letales y la mortalidad perioperatoria pueden presentarse hasta en el 50% de los pacientes con un feocromocitoma reconocido. Según los autores, esto pone de relieve la necesidad de excluir a los feocromocitomas en todos los pacientes con incidentaloma suprarrenal, incluso si el paciente es normotenso o asintomático, sobre todo antes de pensar en la biopsia o la cirugía suprarrenal.
El cáncer suprarrenal primario y las metástasis suprarrenales son los dos tumores malignos suprarrenales más comunes. Aunque el cáncer suprarrenal primario es extremadamente raro, con una incidencia de 1 a 2 casos por 1 millón de personas, se asocia con una tasa elevada de mortalidad y un pronóstico muy malo. Con el uso común de las exploraciones radiológicas, la detección del cáncer suprrarenal primario es cada vez más frecuente ya que es descubierto como un incidentaloma. Los autores sostienen que la única posibilidad de cura y supervivencia a largo plazo la brindan el reconocimiento y la resección quirúrgica tempranos, basados en los dos pacientes del presente estudio que presentaban cáncer suprarrenal primario en estadio I.
Los autores mencionan dos limitaciones importantes en su estudio: el tamaño pequeño de la muestra y el reclutamiento de pacientes que se atendían en un centro terciario de referencia. Estas limitaciones, dicen, pueden explicar porqué en este grupo de pacientes estudiados se detectaron los incidentalomas suprarrenales más funcionales y malignos en comparación con la población general, considerando que estos pacientes eran personas con casos más complicados y múltiples comorbilidades. Sin embargo, acotan, “las series clínicas de diversos centros de referencia de tercer nivel de todo el mundo confirmaron nuestro hallazgo: los incidentalomas suprarrenales funcionales y malignos no son raros.”
Conclusión
El incidentaloma suprarrenal es un hallazgo clínico común. Los incidentalomas suprarrenales funcionales y malignos pueden ser detectados en una etapa anterior durante las evaluaciones hormonales y radiológicas, lo que ofrece una oportunidad para su manejo ulterior.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA.  Intramed.
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Hipotiroidismo congénito
Descripción del hipotiroidismo congénito y sus resultados asociados
Autor: Noman Ahmad, AsraIrfan, Saad Abdullah Al Saedi J Clin Neonatol 2017;6:64-70.
Introducción
El hipotiroidismo congénito (HC) es una de las causas prevenibles más comunes de  retraso mental. La hormona tiroidea tiene un papel esencial en el desarrollo del cerebro durante los primeros 2-3 años de vida. La mayoría de los recién nacidos no exhiben signos y síntomas clínicos evidentes hasta la edad de 3 meses debido a alguna función tiroidea residual o al pasaje transplacentario de hormona tiroidea materna.
Las características clínicas [Tabla 1] se hacen evidentes si no se hace diagnóstico o si se retrasa el tratamiento o el mismo es subóptimo. La detección neonatal del HC se realiza en los países desarrollados desde las últimas tres décadas, y varios estudios muestran que se alcanza una función cognitiva normal con la detección temprana y el tratamiento. Los niños con HC son seguidos por diferentes especialidades incluyendo pediatras generales, neonatólogos, pediatras especializados en desarrollo y endocrinólogos y en atención primaria; por lo tanto es esencial aumentar la conciencia sobre los protocolos de vigilancia entre los médicos.
► Epidemiología
La incidencia de HC ha aumentado significativamente después del inicio de los programas de detección en recién nacidos (DRN). Antes de la DRN, la incidencia de HC era de aproximadamente 1:7000- 1:10.000 nacidos vivos, usualmente diagnosticados en base a la aparición de manifestaciones clínicas. La incidencia de HC después de la introducción de la DRN ha sido de 1:3000- 1:4000 nacidos vivos. Este aumento en la incidencia probablemente se explica por la detección temprana de los casos, incluyendo el diagnóstico de casos leves y transitorios.
Hay una duplicación de la incidencia reportada en los Estados Unidos en 2007, aumentando de 1:3985 (1987) a 1:2273 (2002) y 1:1415 (2005). El aumento de la incidencia no puede atribuirse únicamente a una sola razón, pero se explica por el cambio demográfico, como el aumento en los nacimientos hispanos y asiáticos, el aumento de los nacimientos prematuros y gemelares, lactantes nacidos de madres con edad avanzada, y valores de corte más bajos en las pruebas de detección. Un aumento similar de la incidencia se informó en Nueva Zelanda en 2010 asociado con el aumento en dos veces de los nacimientos de niños asiáticos.
El HC se clasifica en dos tipos principales: transitorio y permanente. El HC permanente requiere monitorización y tratamiento de por vida, mientras que el HC transitorio muestra una producción normal de hormona tiroidea después de los primeros pocos meses de vida. El HC transitorio puede ser secundario a medicamentos antitiroideos maternos, deficiencia endémica de yodo, o exceso de yodo.
El HC permanente se debe principalmente a un hipotiroidismo primario que se presenta con una hormona estimulante tiroidea (TSH)elevada. El hipotiroidismo secundario o central es muy raro (incidencia de 1: 25.000) y puede presentarse con deficiencia de TSH aislada o como parte de un panhipopituitarismo. Los casos primarios de HC son un 80% debido a disgenesia tiroidea y un 20% debido a dishormonogénesis tiroidea.  La disgenesia tiroidea aislada es generalmente esporádica, pero la dishormonogénesis tiroidea se asocia con mutaciones en los genes de proteínas de síntesis hormonal.
► Detección en el recién nacido
La prueba de detección más sensible para el hipotiroidismo primario es la medición inicial de TSH. La muestra puede ser recolectada de sangre del cordón umbilical o después de las 24 hs de vida, pero el mejor período de ventana es 48-72 hs.
El primer programa piloto de DRN para el HC se inició en Quebec, Canadá, en 1972. El estado de Nueva York lo consideró obligatorio en 1978, y actualmente, es una práctica rutinaria en los países desarrollados. La DRN trajo un avance revolucionario en la medicina preventiva y mostró un  resultado prometedor en la prevención de la disfunción cognitiva secundaria a HC; sin embargo, desafortunadamente, el 71% de los bebés actualmente nacidos en todo el mundo se encuentran en áreas donde no existe un programa de DRN establecido.
Arabia Saudita es uno de los países donde la incidencia de HC es relativamente mayor a 1:2500. El Ministerio deSalud estableció un programa nacional de detección en 1989. La mayoría de los niños en el Reino Unido nacen en el hospital, pero en general las madres y los hijos son dados de alta dentro de las 24 hs del parto. El Comité consultivo para la detección del HC acordó medir laTSH en sangre de cordón umbilical como una prueba de detección primaria.
La concentración de TSH> 60 mU/L es considerada altamente sospechosa de HC y se recomienda para el examen infantil y las pruebas de repetición. La TSH de sangre de cordón de 30-60 mU/L inicia la evaluación de la T4 en la misma muestra; si el nivel de T4 es < 80 nmol/L, el bebé es localizado para examen y prueba. No se halló ninguna recomendación específica para la TSH de cordón de 30-60 mU/L con una T4 > 80 nmol/L; se sugiere repetir las pruebas y realizar seguimiento con el pediatra. La TSH de sangre de cordón umbilical < 30 mU/L es considerada como normal.
Tres estrategias principales para la DRN [Tabla 2] están en práctica en todo el mundo. La mayoría de los lactantes con HC podrían ser detectados y posteriormente diagnosticados con cualquiera de estasestrategias. La medición de T4 con TSH de seguimiento detectaría el HC central/secundario y también el aumento tardío de la TSH en casos de HC primario. La medición inicial de la TSH  no detectaría el HC central/secundario sino que detectaría el HC primario y también los casos de HC primario subclínicos, leves y transitorios. Las estrategias de DRN cambiaron en las últimas tres décadas.
En 1990, la mayoría de los programas estadounidenses utilizaron la medición inicial de T4 con seguimiento de la TSH, y actualmente (2010), la mayoría está usando la medición inicial de TSH y algunos están midiendo T4 y TSH simultáneamente. Los cambios en el programa de cribado resultaron en una mayor incidencia de HC. La prueba de detección más sensible para el hipotiroidismo primario es la medición inicial de TSH. La muestra puede ser recolectada de sangre del cordón umbilical o después de las 24 hs de vida, pero el mejor período de ventana es 48-72 hs. La muestra de sangre suele recolectarse por punción del talón, se coloca una gota sobre papel de filtro, se seca, y se envía para el análisis de TSH.
El segundo screening es recomendado para ciertos grupos de niños; los bebés enfermos pueden tener supresión de TSH debido al efecto de fármacos tales como esteroides, dopamina, y yodo o debido a inmadurez del eje hipotálamo-hipofisario. La mezcla de sangre fetal en embarazos múltiples puede enmascarar el nivel de TSH.
Las guías de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (SEEP) del 2014 recomiendan repetir la detección en neonatos prematuros con edad gestacional <37 semanas, en neonatos con bajo peso al nacer y muy bajo peso al nacer, neonatos enfermos internados en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, nacimientos múltiples y en los bebés en los que la muestra se recoge en las primeras 24 hs. La segunda muestra de detección se debe recoger a las 2 semanas de edad o después de 2 semanas de la primera muestra. Deben considerarse todos los resultados de las muestras para interpretar el resultado del screening.
Existe una gran variabilidad en la definición de los valores de corte entre los programas de DRN. Esto depende en gran medida de los tiempos de recolección de muestras para definir los puntos de corte. Las muestras recogidas en las primeras 24 hs pueden tener valores de corte de TSH de> 60 mU/L, mientras que las muestras tomadas a las 72 hs tienen un valor de corte de> 15 mU/L. La mayoría de los programas utilizan el valor de corte de 20 mU/L de sangre entera en forma de gota de sangre seca (GSS). Las guías de la SEEP de 2014 han dado el siguiente consejo:
  • TSH ≥ 40 mU/L de sangre entera en GSS; comenzar tratamiento inmediatamente
  • TSH < 40 mU/L de sangre entera; el tratamiento puede ser pospuesto durante 1-2 días para obtener el resultado de una muestra venosa
  • TSH> 20 mU/L en muestra venosa requiere tratamiento, independientemente de los niveles de T4L
  • La baja concentración sérica de T4L independientemente del nivel de TSH debe tratarse inmediatamente
  • TSH de 6-20 mU/L en muestra venosa conT4L es un área gris; si el nivel de TSH sigue siendo alto a las 3-4 semanas o los resultados de imágenes son sugestivos de disgenesia tiroidea, el tratamiento debe iniciarseinmediatamente.
    ► Estudio diagnóstico radiológico
    Las modalidades de imagen como la ecografía y la gammagrafía pueden ayudar a definir la etiología del HC y predecir si se trata de un tipo transitorio o permanente. El HC transitorio requiere una reevaluación con cesación del tratamiento con tiroxina a la edad de 3 años.Los lactantes con TSH elevada en la DRN deben tener tanto ecografía como gammagrafía; el tratamiento no debe demorarse para realizar el estudio de imagen. La gammagrafía después del inicio del tratamiento puede dar resultados falsos negativos debido a la supresión del nivel de TSH y a la mala captación del trazador.
    Pueden alcanzarse resultados óptimos con la gammagrafía cuando se realiza dentro de los 7-10 días de tratamiento. La ecografía y la gammagrafía combinadas pueden dar un diagnóstico correcto en el 80% de los pacientes con HC con TSH elevada.
    El tecnecio-99m (Tc99m) o el yodo-123 (I123) pueden ser utilizados para realizar la gammagrafía. El I123 es captado específicamente por la glándula tiroides y da una mejor exploración que el Tc99m. Los lactantes deben alimentarse antes del escaneo para vaciar las glándulas salivales; de lo contrario, la absorción del trazador en las glándulas salivales puede dar una falsa interpretación.
    Los niveles de TSH medidos en el momento de la exploración ayudarían a interpretar los resultados. Las glándulas eutópicas pueden no tener captación del trazador si la TSH está suprimida debido al tratamiento con tiroxina, consumo excesivo de yodo, anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH materno, mutaciones inactivadoras en el receptor de TSH, y cotransportador de sodio-yoduro.
    La ecografía puede investigar la ausencia o presencia de la glándula tiroides; también puede sugerir tamaño, textura y estructura. Esta modalidad es, por desgracia, altamente dependiente del observador y poco sensible para la detección de una glándula tiroidea ectópica (lingual y sublingual).
    Ami De Silva definió cinco categorías principales de hallazgos en la gammagrafía en lactantes con HC primario:
    (1) sitio normal, captación normal
    (2) sitio normal, aumento de la captación
    (3) sitio normal, disminución de la captación
    (4) sin captación
    (5) captación ectópica.
    El mayor valor predictivo(100%) se observa para la glándula ectópica en el hipotiroidismo primario. La captación de la gammagrafía puede ayudar en el diagnóstico de la etiología subyacente delHC. La mayoría de los casos primarios de HC son esporádicos y secundarios a disgenesia tiroidea, pero un pequeño porcentaje se debe a  dishormonogénesis; por lo tanto, la predicción de la causa subyacente sugiere pruebas genéticas y asesoramiento.
    La radiografía de epífisis de huesos largos da una indicación de la severidad del HC. La ausencia de epífisis en la radiografía seasocia con compromiso in útero significativo debido a HC.
    ► Análisis de mutaciones genéticas
    Cada familia con un bebé nacido con HC primario merece asesoramiento genético de un experto, especialmente aquellos que tienen bocio o morfología tiroidea anormal sugestiva de dishormonogénesis.
    Una cuidadosa historia familiar y la morfología tiroidea en los estudios por imágenes pueden indicar mutación genética y riesgo de recurrencia. Cada familia con un bebé nacido con HC primario merece asesoramiento genético de un experto, especialmente aquellos que tienen bocio o morfología tiroidea anormal sugestiva de dishormonogénesis. Las mutaciones de los genes en la dishormonogénesis tiroidea son de herencia autosómica recesiva; éstas incluyen defecto en el transportador de yoduro SCL5A5/NIS, SCL26A4/PDS pendrina (Síndrome de Pendred), tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, oxidasa dual 2 (DUOX2), y yodo tirosina deiodinasa.
    Existe alguna evidencia de que la disgenesia tiroidea esporádica que resulta en HC primario también puede tener una base genética. Las observaciones que sugieren esta asociación son> 15 veces mayores en los casos familiares que en los casos aislados; pueden existir anomalías morfológicas menores en familiares de primer grado eutiroideos y aumento de la incidencia de malformaciones extratiroideas.
    ► Tratamiento
    La prevención del retraso mental y del crecimiento asociado con el HC sólo es posible con tratamiento precoz y monitoreo continuo durante toda la infancia y la adolescencia. El tratamiento debe iniciarse inmediatamente después de la confirmación del diagnóstico en base a la DRN o el análisis de sangre de seguimiento. El inicio del tratamiento dentro de las primeras 2 semanas de vida es crucial para el neurodesarrollo.
    ► Dosificación
    La levotiroxina (L-T4) es el único tratamiento recomendado para la terapia de reemplazo. La triyodotironina (T3) es una hormona biológicamente activa, pero se forma eficientemente por deiodinación endógena de L-T4. El tratamiento con combinación de L-T4 y T3 no ha mostrado ningún beneficio adicional con respecto al tratamiento con L-T4 sola en términos de neurodesarrollo.
    La dosis recomendada de L-T4 es de 10-15 μg/kg/día como una dosis única.  Puede iniciarse el tratamiento con altas dosis en casos graves de HC, definidos por T4L muy baja (<5 pmol/L) y retraso en la edad ósea. La dosis más baja puede administrarse en los casos leves (T4L 5-10 pmol/L) y moderados (T4L 10-15 pmol/L).
    ► Administración
    La L-T4 está disponible en forma de comprimido en todo el mundo y se recomienda su trituración y mezcla con unos pocos mililitros de agua o leche materna inmediatamente antes de la administración. Las suspensiones preparadas por las farmacias no son confiables en la dosificación. La L-T4 está disponible en forma líquida en Europa, donde se produce farmacéuticamente y con licencia para su uso. Esta forma líquida es confiable en la dosificación y conveniente para los lactantes.
    Las formas orales pueden administrarse antes de lacomida o con los alimentos; la biodisponibilidad puede verse influida por la presencia de algunos alimentos o minerales.  Los alimentos y medicamentos que interfieren con la absorción son las fórmulas de proteína de soja, concentrados de hierro, calcio, hidróxido de aluminio, colestiramina y otras resinas, suplementos de fibra y sucralfato.
    ► Monitoreo
    La normalización de la TSH dentro de las primeras 2 semanas y el mantenimiento de la T4L en la mitad superior del rango normalresulta en un mejor resultado intelectual. El tratamiento debe ser monitoreado y ajustado midiendo TSH y T4L en suero o plasma. Las guías de consenso de la SEEP recomendaron el monitoreo frecuente de TSH y T4L a lo largo de la infancia.
    El monitoreo puede realizarse más frecuentemente si los resultados son anormales o si hay preocupaciones con respecto al cumplimiento. Los cambios en la dosis o en la formulación de la L-T4 deben seguirse con evaluación de laboratorio después de 4-6 semanas.
    Puede considerarse la reevaluación en aquellos pacientes que no tienen un diagnóstico definitivo en el período neonatal. La mielinización del sistema nervioso central se completa a la edad de 36-40 meses; por lo tanto, sería seguro hacer una reevaluación a la edad de 3 años cuando los niños también son más cooperativos para la imagen de la glándula tiroides.
    No es necesaria una reevaluación en aquellos que tienen un diagnóstico definitivo de agenesia tiroidea, tiroides ectópica y dishormonogénesis con mutación DUOX2 o síndrome de Pandered. El aumento de TSH con la edad debido a  una dosis insuficiente o un mal cumplimiento también plantea la necesidad de reevaluación. La terapia con L-T4 debe discontinuarse durante 4-6 semanas, seguido de la medición de TSH y FT4, y si el perfil bioquímico confirma el hipotiroidismo, se repetirán las imágenes tiroideas.
    ► Discapacidad Intelectual y resultado del desarrollo neurológico
    La detección precoz y el tratamiento apropiado del HC se asocian con un neurodesarrollo normal. La DRN universal en países desarrollados ha demostrado la desaparición dela discapacidad intelectual (CI <70) en pacientes tratados con HC. Los niños con HC deben tener un monitoreo regular del desarrollo psicomotor y del lenguaje. El progreso escolar debe ser monitoreado y registrado.
    Datos anteriores estimaron que entre un 35% y un 40% de los casos diagnosticados clínicamente antes de la introducción de la DRN experimentaron una discapacidad manifiesta. El análisis de los datos actuales sugiere que es más razonable concluir que aproximadamente el 25% de los niños nacidos con HC diagnosticado clínicamente (1 en 25000 nacimientos) puede haber experimentado una discapacidad evidente antes de la introducción de la DRN.
    A pesar de la sobreestimación de la discapacidad intelectual, los estudios con seguimiento a largo plazo han demostrado excelentes resultados en el neurodesarrollo de niños con HC diagnosticados y tratados poco después del nacimiento.
    Los niños nacidos con HC leve se tratan rutinariamente, pero hay una falta de buena evidencia de que el tratamiento afecta el neurodesarrollo a largo plazo. Las cohortes estudiadas a largo plazo que fueron evaluadas para HC sugieren que los niños con HC grave en base a una T4L muy baja en el momento del diagnóstico y retraso en la maduración ósea están en riesgo de tener un coeficiente intelectual menor. Sin embargo, la rápida normalización de la TSH y la T4L en el rango superior normal, el monitoreo expectante y el ajuste adecuado de las dosis resultarían en una inteligencia normal.
    ► Conclusión
    El programa de DRN es un gran éxito en la prevención de la discapacidad neurológica relacionada con el HC. La mayoría de los casos pueden ser diagnosticados por cualquiera de las estrategias de DRN. Es necesario el tratamiento inmediato después de establecer el diagnóstico.
    El programa de DRN es un gran éxito en la prevención de la discapacidad neurológica relacionada con el HC. La mayoría de los casos pueden ser diagnosticados por cualquiera de las estrategias de DRN. Es necesario el tratamiento inmediato después de establecer el diagnóstico. El monitoreo frecuente puede evitar el sobre o el sub tratamiento.
    La TSH es una prueba altamente sensible pero necesita más estudios para definir el punto de corte y evitar casos falsos positivos. Se necesitan más estudios para identificar casos transitorios. Las familias y los cuidadores necesitan asesoramiento detallado sobre el diagnóstico, el método de administración del fármaco, el cumplimiento y las consecuencias del tratamiento deficiente.
    Puntos prácticos
    • Comenzar sin demora el tratamiento con L-T4 10-15 mcg/kg en una dosis diaria.
       
    • Sólo debe utilizarse la formulación líquida producida farmacéuticamente si está disponible.
       
    • Mantener la TSH en un rango específico para la edad con T4L en niveles altos del rango normal.
       
    • No se debe retrasar el tratamiento para realizar estudios por imágenes.
       
    • La prueba de detección debe repetirse en niños prematuros, de bajo peso al nacer, en nacimientos múltiples y en neonatos enfermos que requieren admisión en la UCIN.
       
    • Reevaluar la TSH y la T4L en 4-6 semanas si se requiere un cambio dedosis.
       
    • No hay evidencia para la terapia de combinación de LT3 y LT4.
       
    • No hay evidencia para el tratamiento de la TSH ligeramente elevada con T4L normal.
       
    • Debe considerarse una prueba fuera de tratamiento después de la edad de 3 años
      Tabla 1. Características clínicas del Hipotiroidismo Congénito
      Historia:
      • “Bebé bueno”
      • Tiempo de sueño prolongado
      • No se despierta para alimentarse
      • Alimentación lenta
      Examen físico:
      • Rasgos faciales toscos
      • Fontanela amplia, suturas fácilmente palpables
      • Hernia umbilical
      • Macroglosia
      • Ictericia prolongada
      • Piel seca

      Tabla 2.Estrategias de detección neonatal
      • Prueba inicial de T4 en sangre, con seguimiento con prueba de TSH si el valor de T4 está por debajo de cierta concentración (usualmente menor al percentilo 10).
         
      • Prueba inicial de TSH en sangre.
         
      • Prueba simultánea de T4 y TSH.
      TSH: Hormona Estimulante de Tiroides  T4: Tiroxina
      ► Comentario: 
      El hipotiroidismo congénito es una de las causas prevenibles más frecuentes de  deterioro intelectual, ya que la hormona tiroidea tiene un papel esencial en el desarrollo cerebral durante los primeros años de vida. Las características clínicas suelen hacerse evidentes ante la falta de diagnóstico o ante la demora o la insuficiencia del tratamiento.
      Los programas de detección neonatal implementados en las últimas décadas han sido sumamente útiles en la prevención de esta patología, disminuyendo notablemente el porcentaje de discapacidad intelectual en la población vulnerable. Es fundamental la implementación de estos programas a nivel universal, así como el monitoreo de los pacientes a corto y largo plazo y el asesoramiento de las familias sobre la importancia del cumplimiento eficiente del tratamiento.
      Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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