Insuficiencia hipofisaria

Insuficiencia hipofisaria

Es la deficiencia de una o más hormonas hipofisarias: sus mecanismos y las variaciones geográficas en sus causas y tratamientosAutor: Higham CE, Johannsson G, Shalet MS The Lancet Published online March 31, 2016

Resumen 
La insuficiencia hipofisaria es la deficiencia de una o más hormonas producidas por la hipófisis anterior o liberadas por la hipófisis posterior. Se asocia con exceso de mortalidad, siendo un factor clave la deficiencia de cortisol debido a la insuficiencia de ACTH. Su inicio puede ser agudo o insidioso y la causa más frecuente en adultos es el adenoma hipofisario, la cirugía o la radioterapia hipofisaria. El diagnóstico de insuficiencia hipofisaria se basa sobre la medición en sangre de tirotropina, gonadotropina y prolactina, mientras que para la insuficiencia de ACTH, hormona de crecimiento y hormona antidiurética son necesarias pruebas de estimulación dinámica. Se efectúa el tratamiento de reemplazo con tiroxina, hidrocortisona, estrógeno, hormona de crecimiento y desmopresina. Si el inicio es agudo lo primero que se debe reemplazar es la insuficencia de cortisol. El tratamiento de reemplazo se modificará durante la transición del tratamiento por el endocrinólogo pediátrico al de adultos y durante el embarazo.

INTRODUCCIÓN
La insuficiencia hipofisaria es la deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. En el lóbulo anterior de la hipófisis se producen seis hormonas: la hormona de crecimiento, las gonadotropinas folículo estimulante (FSH) y luteinizante, la córticotropina (ACTH), la tirotropina (TSH) y la prolactina. El lóbulo posterior de la hipófisis contiene dos hormonas, la ocitocina y la hormona antidiurética (ADH), que se producen en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y son transportadas por los axones a través del tallo hipofisario para ser almacenadas y liberadas por el lóbulo posterior.

En adultos la causa más frecuente de insuficiencia hipofisaria es el adenoma hipofisario o el tratamiento con cirugía o radioterapia hipofisaria

► Epidemiología
Los resultados de estudios epidemiológicos en diferentes países sugieren el aumento de la prevalencia de insuficiencia hipofisaria, que quizás se deba al empleo de estudios por imágenes de alta resolución.^1,2,3,4
► Mortalidad
Varios estudios mostraron exceso de mortalidad en pacientes con insuficiencia hipofisaria,⁵ atribuible principalmente a enfermedades cardiovasculares y respiratorias. Este exceso de mortalidad probablemente sea multifactorial, relacionado con el diagnóstico en la infancia, la causa subyacente de la insuficiencia hipofisaria, (eg, craneofaringioma), el tratamiento del tumor con cirugía o radioterapia transcraneal y la presencia de diabetes insípida. ^6–8 En un estudio de los EEUU, de alcance nacional, de pacientes con insuficiencia hipofisaria no funcionante,³ se observó exceso de mortalidad en mujeres, pero no en varones.
► Causas
En adultos la causa más frecuente de insuficiencia hipofisaria es el adenoma hipofisario o el tratamiento con cirugía o radioterapia hipofisaria.¹¹ Las características de las deficiencias de hormonas hipofisarias varían según el lugar del eje hipotálamo–hipofisario y la naturaleza del proceso patológico subyacente.
► Tumores hipofisarios e hipotalámicos
La mayoría de los tumores hipofisarios son benignos, aunque puede haber tumores secundarios, con metástasis en la hipófisis procedentes de cáncer de mama, pulmón, colon y próstata. Los macroadenomas (≥1 cm) se asocian con deficiencias de las hormonas producidas en la hipófisis anterior.^12,13 La evidencia sugiere que el mecanismo causal es la compresión de los vasos portales en el tallo hipofisario, ya sea por la expansión del tumor o debido al aumento de presión intraselar.¹⁴ Los microadenomas (<1 cm) no funcionantes son más frecuentes que los macroadenomas y raras veces se asocian con insuficiencia hipofisaria.
Los craneofaringiomas son la mayoría de los tumores paraselares; el 35% aparecen en pacientes < de 18 años.¹⁵ Otros tumores en la zona parahipofisaria que pueden causar insuficiencia hipofisaria son los condromas, cordomas, germinomas, meningiomas supraselares, astrocitomas del nervio óptico y otros tumores primarios del tercer ventrículo.
► Cirugía hipofisaria
La insuficiencia hipofisaria es una consecuencia frecuente de la cirugía hipofisaria. El riesgo y el grado de insuficiencia hipofisaria dependen del tamaño del tumor, así como de la experiencia del cirujano.^16,17 La rápida evaluación posoperatoria de la función hipofisaria es obligatoria, a pesar de que ésta no siempre disminuye. Paradójicamente, la cirugía para los adenomas no funcionantes a veces se asocia con recuperación considerable de la función hipofisaria.^12,18
►  Radioterapia
La insuficiencia hipofisaria inducida por radiación se produce en pacientes que reciben radioterapia para tumores hipofisarios, carcinoma nasofaríngeo, retinoblastoma y otros tumores de la región hipotálamo– hipofisaria y en aquellos que reciben radiación en todo el cráneo debido a tumores cerebrales. Además, los niños que reciben radiación craneal profiláctica por leucemia linfática aguda o radiación de todo el cuerpo por diversas enfermedades malignas tienen riesgo de insuficiencia hipofisaria y, en especial de insuficiencia de hormona de crecimiento, muchos años después.¹⁹
Existen métodos más nuevos de radioterapia para los tumores hipofisarios, que brindan radiación más localizada, como la terapia de protones y la radiocirugía con radiación estereotáctica.
► Traumatismo y lesión vascular
El traumatismo de cráneo es una causa bien conocida de insuficiencia hipofisaria,^25–27 que puede ser desde insuficiencia aislada a insuficiencia total. La prevalencia de insuficiencia hipofisaria tras un traumatismo de cráneo es del 15–90%.^25–27
La apoplejía es la destrucción abrupta del tejido hipofisario debido a infarto o hemorragia en la hipófisis, habitualmente en un adenoma hipofisario subyacente.
El paciente sufre cefalea intensa, acompañada por pérdida visual variable, parálisis de nervios craneales o ambas. Pueden aparecer rápidamente insuficiencias hormonales.^28,29
En el síndrome de Sheehan, el infarto hipofisario es secundario a una hemorragia posparto grave con la consiguiente insuficiencia circulatoria.^30,31 En el embarazo la hipófisis puede duplicar o triplicar su volumen y un pequeño descenso de la presión arterial puede precipitar el infarto hipofisario.
► Causas infiltrativas
Enfermedades granulomatosas, entre ellas la sarcoidosis, la tuberculosis y la histiocitosis X pueden afectar al eje hipotálamo– hipofisario y en especial al tallo pituitario, causando insuficiencia hipofisaria. La diabetes insípida es una complicación frecuente de la neurosarcoidosis y la histiocitosis X.³⁵
La sobrecarga de hierro, que se produce en pacientes con hemocromatosis ³⁶ y en los que necesitan varias transfusiones de sangre, puede causar insuficiencia hipofisaria. La secreción de gonadotropina se afecta especialmente, pero puede haber otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
► Causas inmunológicas
La hipofisitis linfocítica causada por infiltración difusa de la hipófisis anterior con linfocitos y plasmocitos en la que interviene la inmunidad se produce predominantemente en mujeres y a menudo se evidencia por primera vez en el embarazo o después del parto.³⁷ Se manifiesta con insuficiencia hipofisaria periparto, a menudo con un tumor hipofisario, problemas visuales y cefalea.
El empleo creciente de tratamientos inmunológicos en pacientes con cáncer ha generado un número cada vez mayor de hipofisitis.^38,39
► Causas genéticas
El desarrollo hipofisario depende de la expresión secuencial temporal y espacial de factores de transcripción y moléculas de señales, entre ellos los factores de transcripción HESX1, PROP1, POUF1, LHX3, LHX4, PITX1, OTX2, SOX2 y SOX3. Mutaciones genéticas de cualquiera de estos factores pueden producir insuficiencia hipofisaria congénita asociada con un amplio espectro de defectos craneofaciales y de la línea media.⁴⁰
► Variación internacional
En la mayoría de los países la causa principal de insuficiencia hipofisaria en adultos es un tumor hipofisario benigno o su tratamiento con cirugía o radioterapia o ambos. En los países tropicales la insuficiencia hipofisaria debida a causas infecciosas, como absceso hipofisario, infección por VIH y tuberculosis, es más frecuente que en los países desarrollados.⁴³ El síndrome de Sheehan también es más frecuente en los países tropicales ⁴³ debido a que la atención obstétrica está menos desarrollada.

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► Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia hipofisaria varían y dependen de la naturaleza y la agudeza del daño de la región hipotálamo–hipofisaria.
► Insuficiencia hipofisaria aguda

El comienzo súbito de cefalea intensa retrorbitaria debe alertar sobre la posibilidad de daño hipofisario agudo

La apoplejía hipofisaria, la inflamación hipofisaria aguda y el síndrome de Sheehan pueden causar insuficiencia hipofisaria aguda, que si no se trata tiene alto riesgo de mortalidad, habitualmente secundaria a la pérdida de ACTH y la subsiguiente insuficiencia suprarrenal. Esta forma de inicio es rara, pero es esencial reconocerla.
El comienzo súbito de cefalea intensa, en general retrorbitaria, debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de daño hipofisario agudo. El aumento de la presión intraselar debido a hemorragia, infarto o inflamación genera dolor y también se asocia con signos neuroftálmicos en hasta el 70% de los pacientes ⁴⁵ Esta signosintomatología puede constituir una urgencia quirúrgica.^45,46 Los médicos deben reconocer esos síntomas, que sugieren una posible asociación con insuficiencia hipofisaria aguda. Muchos pacientes también sufren náuseas, vómitos, hipotensión e hiponatremia causada por la pérdida aguda de ACTH y la subsiguiente insuficiencia suprarrenal.
La diabetes insípida también puede ser la manifestación inicial de daño hipofisario agudo. La insuficiencia suprarrenal puede enmascarar la diabetes insípida, cuyos síntomas quizás no se manifiesten hasta que no se reemplace el cortisol.
En la insuficiencia hipofisaria aguda es esencial el reemplazo rápido con hidrocortisona, pero antes es necesario determinar los valores de cortisol y ACTH para confirmar el diagnóstico. En el cuadro agudo, los valores de cortisol en sangre menores de 500 nmol/l se consideran subnormales.
La medición del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), la hormona luteinizante y la FSH, la testosterona o el estradiol, la TSH y la tiroxina y la prolactina también es útil para diagnosticar la insuficiencia hipofisaria.
► Insuficiencia hipofisaria crónica
El comienzo de la insuficiencia hipofisaria suele ser insidioso y sus manifestaciones iniciales inespecíficas. La signosintomatología depende del grado de la pérdida hormonal.
♦ Mediciones hormonales y pruebas dinámicas
Se deben emplear estándares internacionales para las mediciones hormonales e informarlas siempre en las mismas unidades a fin de eliminar los factores de conversión.⁴⁷ Las globulinas fijadoras pueden ser afectadas por muchos trastornos y fármacos, con mayor frecuencia por las formas orales de estrógenos, lo que causa variabilidad en las concentraciones totales de hormonas. Se recomendó medir las concentraciones de hormona libre por métodos salivales y espectrometria de masas para evitar estas cuestiones.^48,49 Es esencial para evaluar la función hipofisaria conocer los métodos de laboratorio locales y las posibles interferencias. Se debe tener esto en cuenta al interpretar los valores sugeridos en ese artículo.⁵¹
♦ Insuficiencia de hormona de crecimiento en la infancia
En la infancia la característica más prominente de insuficiencia de hormona de crecimiento (GHD) es la disminución del crecimiento. La Growth Hormone Research Society sugiere la combinación de auxología convincente, evaluación bioquímica del eje hormona de crecimiento–IGF-1 y estudios por imágenes de la hipófisis para el diagnóstico de GDH en niños.⁵² La hormona de crecimiento se segrega de manera pulsátil y por lo tanto una estimación al azar raras veces será útil.
La estimulación de la hormona de crecimiento mediante hipoglucemia inducida por insulina, arginina o glucagón es el método habitual de diagnóstico. El diagnóstico será más probable cuando hay varias deficiencias hormonales, baja concentración  IGF-1 en sangre y una lesión estructural. En el caso de GHD se deben efectuar dos pruebas dínámicas para confirmar el diagnóstico.
♦ GHD en adultos
Los adultos con GHD tienen aumento de la masa grasa y disminución de la masa muscular, poca energía y disminución de la calidad de vida. Para diagnosticar la GHD grave en adultos se siguen en general las recomendaciones de numerosas sociedades internacionales y nacionales.⁵³ Ante una lesión estructural conocida de la hipófisis y varias otras deficiencias de las hormonas hipofisarias, la GHD grave es probable. En esta situación, la presencia de otras tres deficiencias hormonales hipofisarias y la baja concentración sanguínea de IGF-1 es concluyente.⁵⁴
En situaciones menos claras son necesarias pruebas dinámicas de la función hipofisaria. La prueba de tolerancia a la insulina es la prueba de referencia ⁵⁵ para el diagnóstico en adultos⁵⁶, aunque la prueba de estimulación de hormona liberadora de hormona de crecimiento-arginina (GHRH) tiene la misma sensibilidad y especificidad⁵⁶ La prueba de tolerancia a la insulina tiene muchas contraindicaciones y la GHRH no se consigue en algunos países, por lo que otras pruebas de estimulación son necesarias. Se recomienda la prueba de estimulación con glucagón en esta situación.⁵⁵
Los valores de corte de la hormona de crecimiento para diagnosticar GHD grave son arbitrarios. En el Reino Unido, el valor de corte para la hormona de crecimiento durante una prueba de tolerancia a la insulina para diagnosticar GHD grave es <3 μg/l. la exactitud de este umbral es cuestionable y algunos recomiendan un punto de corte <5 μg/l para la prueba de tolerancia a la insulina. ⁵⁵ Los puntos de corte para la prueba GHRH–arginina deben depender del índice de masa corporal (IMC): 11,5 μg/l para pacientes con IMC <25 kg/m²; 8.0 μg/l para IMC ≥25 kg/m² y <30 kg/m² y 4,2 μg/l para IMC ≥30 kg/m² y la evidencia sugiere que el punto de corte debe disminuir a 1 μg/l en la prueba de estimulación con glucagón para aquellos con IMC >25 kg/m ² para evitar el sobrediagnóstico.⁵⁸
♦ Insuficiencia de gonadotropina
La insuficiencia de gonadotropina en mujeres premenopáusicas se manifiesta con irregularidades menstruales, amenorrea o dificultades para la concepción. La llave diagnóstica es la concentración de estradiol baja con hormona luteinizante y FSH también bajas, pero se debe interpretar en el contexto de la fase del ciclo menstrual.
En los hombres, el hipogonadismo hipogonadotrópico se puede manifestar con deficiencia de testosterona o esterilidad o ambas. Para el diagnóstico es necesaria la baja concentración de testosterona total matinal en sangre (<10,4 nmol/l) sin aumento de la gonadotropina en dos ocasiones.⁵¹ Si los resultados son limítrofes se debe considerar la medición de la testosterona libre o biodisponible.⁵¹ En adolescentes, el síntoma inicial es la falta de desarrollo en la pubertad.
♦ Insuficiencia de ACTH
La insuficiencia crónica de ACTH causa letargo, cansancio y adelgazamiento. Puede ser asintomática si la insuficiencia es sólo parcial, como cuando hay suficiente ACTH para mantener las concentraciones del mismo para las actividades cotidianas, pero no en momentos de estrés intermitente o de enfermedades. Se diagnostica insuficiencia total de ACTH en los pacientes con baja concentración de cortisol (<80 nmol/l) a las 9 hs.
Es necesaria una prueba de estimulación para evaluar la reserva de cortisol en aquellos con resultados intermedios (>80 y <400 nmol/l) a las 9 hs.⁵⁹ La prueba de referencia para la insuficiencia hipofisaria de ACTH es la prueba de tolerancia a la insulina, donde el cortisol < 500 nmol/l sugiere incapacidad de responder adecuadamente al estrés y se debe considerar el reemplazo. Las pruebas de tolerancia a la insulina están contraindicadas en pacientes con cardiopatía isquémica o con epilepsia^{. 60,61}
Una corta prueba Synacthen (250 μg ACTH[1–24]) es menos laboriosa que la prueba de tolerancia a la insulina, pero puede ser menos sensible en algunas situaciones y dar un resultado falso negativo, por ejemplo cuando el daño hipofisario se produjo menos de 6 semanas antes de este estudio. Se debe ser prudente cuando se emplea esta prueba en pacientes con antecedentes de asma y anafilaxia.⁶² Otras pruebas para detectar el estado del ACTH son la prueba de estimulación del glucagón, la medición de la estimulación de metirapone durante la noche y la prueba de la hormona liberadora de corticotropina.⁶³
♦ Insuficiencia de TSH
La insuficiencia de TSH produce hipotiroidismo central, con síntomas similares a los del hipotiroidismo primario, salvo que sin bocio y con sintomatología menos intensa. El hipotiroidismo central casi siempre se manifiesta junto con deficiencias de otras hormonas hipofisarias.⁶⁴
Para el diagnóstico se deben medir las concentraciones sanguíneas de TSH y tiroxina libre. La tiroxina baja y la TSH baja o normal confirman el diagnóstico en ausencia de enfermedad no tiroidea.⁶⁴
♦ Insuficiencia de prolactina
La hipoprolactinemia impide la lactancia adecuada en las mujeres. La hipoprolactinemia (prolactina en sangre <100 pmol/l) es rara, pero se sugirió que puede ser un marcador confiable de insuficiencia hipofisaria grave, ⁶⁸ asociada independientemente con baja IGF-1,⁶⁹
♦ Insuficiencia de ADH
La presentación clásica de diabetes insípida central debida a insuficiencia de ADH es la poliuria (>3 l por día), con la polidipsia concomitante.
Es necesario hallar poliuria hipotónica para el diagnóstico. No hay una prueba diagnóstica de referencia .⁷¹ En primer lugar se debe efectuar una prueba de privación de agua, aunque con esta prueba aislada sólo el 70% de los pacientes se clasificaron correctamente.⁷² La osmolalidad urinaria >800 mOsm/kg tras la privación de líquidos excluye la diabetes insípida. La osmolalidad urinaria < 300 mOsm/kg en presencia de privación de líquidos y la subsiguiente respuesta a la arginina vasopresina (AVP) sugieren diabetes insípida central.
La copeptina, el fragmento C-terminal de la AVP, es un marcador estable de las concentraciones de AVP y la combinación de una prueba de privación de líquidos con un desafío con solución salina hipertónica empleando mediciones de la copeptina proporcionó recientemente un diagnóstico exacto en el 96% de los pacientes que consultaron con poliuria y polidipsia.⁷⁵ En los estudios por imágenes, la señal normal de alta intensidad de la hipófisis posterior podría estar ausente en la resonancia magnética del paciente con diabetes insípida.
En pacientes sintomáticos con una causa clara de base para la diabetes insípida, se justifica una prueba terapéutica con desmopresina en lugar del diagnóstico inequívoco.
La diabetes insípida en pacientes con alteración de la percepción de la sed es más difícil de diagnosticar y tratar. La diabetes insípida adípsica es rara, pero tiene considerable morbimortalidad en relación con la diabetes insípida con percepción de la sed intacta. La percepción de la sed se debe evaluar en todos los pacientes que consultan con signosintomatología de diabetes insípida central. ^77,78
► Tratamiento
El tratamiento del paciente con insuficiencia hipofisaria comprende el reemplazo de las deficiencias hormonales, la pesquisa permanente de nuevas deficiencias de hormonas hipofisarias, la vigilancia de la causa subyacente y el control y el tratamiento de otras consecuencias de la insuficiencia hipofisaria, como los factores de riesgo cardiometabólico, la salud ósea y el bienestar del paciente.
► Insuficiencia de ACTH
La mayoría de los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria sufren otras deficiencias hormonales.^6,79 El tratamiento de reemplazo de la insuficiencia de cortisol debe sostener las necesidades diarias de mantenimiento e incluir tratamiento de rescate durante el estrés físico y mental de los pacientes a fin de prevenir una crisis suprarrenal. Se emplea hidrocortisona o acetato de cortisona.⁸⁰ La dosis media recomendada debe ser menos de 30 mg/día.⁸¹
En pacientes con insuficiencia parcial de cortisol se debe emplear el criterio clínico para decidir si comenzar con dosis menores que las habituales para el reemplazo (5–10 mg/día) o emplear sólo tratamiento de reemplazo según necesidad.
En general las dosis de hidrocortisona son de 10 mg por la mañana en ayunas, 5 mg al mediodía, a menudo con otros 5 mg por la tarde (antes de las 18 hs). Esta pauta intenta simular la exposición fisiológica normal al cortisol, mayor por la mañana y menor por la tarde y la noche. Existen nuevos productos para tratar la insuficiencia suprarrenal que brindan un perfil más fisiológico del cortisol ^87–89
La crisis suprarrenal se produce cuando la disponibilidad de cortisol disminuye en momentos de aumento de la necesidad del mismo, como durante una infección grave. Durante la crisis suprarrenal, los pacientes sufren fiebre, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, hipotensión y a la larga insuficiencia circulatoria, con riesgo de muerte si no se la trata adecuadamente con cortisol y solución salina. Las crisis son precipitadas por gastroenteritis, otras infecciones o el estrés mental.⁹⁰
Para prevenirlas se instruye a los pacientes para que dupliquen o tripliquen inmediatamente su dosis diaria de hidrocortisona durante una enfermedad, mientras que el ajuste de la dosis durante el estrés no relacionado con enfermedad, como el estrés mental y el ejercicio físico, es menor y necesita ser adaptado a cada paciente para prevenir dosis excesivas. Todos los pacientes  con insuficiencia hipofisaria e insuficiencia de cortisol deben llevar una tarjeta que informe al paciente sobre la pauta terapéutica durante una enfermedad intercurrente e informe al personal sanitario sobre cómo tratar la crisis suprarrenal. Los pacientes también deben tener un botiquín de urgencia para la autoadministración de hidrocortisona parenteral en caso de una enfermedad grave repentina, como gastroenteritis, cuando es probable que las dosis orales extra no sean eficaces.
Los pacientes con insuficiencia hipofisaria que sufren GHD grave no tratada tienen aumento de la actividad de la 11β-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 1 en los tejidos adiposos, que produce aumento de la exposición local al cortisol.^91,92Cuando se inicia el reemplazo con hormona de crecimiento, la exposición tisular al cortisol disminuye y algunos pacientes con insuficiencia parcial de cortisol pueden sufrir insuficiencia manifiesta.⁹³ Para evitar este problema podría ser necesario aumentar la dosis de hidrocortisona al inicio del tratamiento de reemplazo con hormona de crecimiento en aquellos que reciben dosis bajas,
La insuficiencia de ACTH también produce insuficiencia de andrógenos, entre ellos de dehidroepiandrosterona (DHEA).⁹⁴ Estudios con reemplazo de DHEA se efectuaron en mujeres con insuficiencia suprarrenal secundaria y algunas tuvieron efectos favorables sobre el bienestar y la sexualidad.^95,96 El reemplazo de DHEA también podría ser de cierto beneficio en hombres.⁹⁷ Los posibles efectos secundarios son aumento de la sudoración, acné y crecimiento de vello.
► Insuficiencia de TSH
En pacientes con hipotiroidismo central, el grado de insuficiencia no se puede definir tan claramente como en pacientes con hipotiroidismo primario, en quienes la magnitud del aumento de la TSH se asocia con la gravedad de la insuficiencia. Por eso la dosis inicial y el ajuste de la dosis deben ser muy cuidadosos en los pacientes ancianos y en los que sufren cardiopatía isquémica.
En los pacientes con insuficiencia hipofisaria con hipotiroidismo central, siempre se debe evaluar el estado del eje hipotálamo–hipofisario–suprarrenal y corregir la insuficiencia de cortisol antes de iniciar el tratamiento con levotiroxina. De lo contrario se podría producir insuficiencia manifiesta de cortisol o incluso una crisis suprarrenal debido a la metabolización acelerada del cortisol por el aumento del metabolismo basal tras el reemplazo de la tiroxina.
El reemplazo de la hormona de crecimiento aumenta la conversión de la tiroxina a triiodotironina.⁹⁹ Es obligatorio, por lo tanto, el control cuidadoso de la función tiroidea durante el tratamiento con hormona de crecimiento porque podría revelar hipotiroidismo central o sugerir la necesidad de cambios en la dosis de levotiroxina.
La dosis apropiada para el reemplazo de la levotiroxina en el hipotiroidismo central se basa sobre la medición de la tiroxina libre. La concentración de tiroxina libre debe estar en el límite superior de la normalidad. ^100–103 Esta sugerencia es avalada por datos de dos grandes estudios ^104,105 de adultos con insuficiencia hipofisaria que mostraron mayor prevalencia de factores de riesgo cardiometabólicos entre pacientes con tiroxina libre en el límite inferior de la normalidad y mejoría del IMC, el colesterol total y el LDL con el aumento de la dosis de levotiroxina. Datos de otros estudios prospectivos de ajuste de las dosis sugirieron que la dosis de reemplazo de levotiroxina en adultos debe ser 1,6 μg/kg por día,^101,102,105, 1,1–1,4 μg/kg por día en pacientes mayores de 60 años y 1,4–1,7 μg/kg por día en los menores de 60 años.¹⁰⁶
► Insuficiencia de gonadotropina
El tratamiento de reemplazo más frecuente en mujeres con insuficiencia hipofisaria es el estrógeno oral con agregado cíclico de progestágeno para imitar el ciclo menstrual normal, con dosis más altas para las mujeres más jóvenes. Después de los 50 años el tratamiento habitualmente se suspende.
El tratamiento oral con estrógeno tiene efectos sobre el metabolismo lipídico, los factores de coagulación, la inflamación sistémica y diversas globulinas fijadoras importantes para el transporte hormonal.¹⁰⁷ El estrógeno oral durante su primer pasaje por el hígado suprime la respuesta de la IGF-1 hepática a la hormona de crecimiento y podría también atenuar otras respuestas metabólicas a la hormona de crecimiento.¹⁰⁷
Se puede lograr la ovulación y la fecundidad en mujeres con insuficiencia hipofisaria mediante el tratamiento con gonadotrofina. ^108,109
Para los hombres con insuficiencia hipofisaria, la testosterona se puede reemplazar con inyecciones intramusculares de liberación prolongada. Los preparados orales suelen ser menos eficaces y pueden inducir efectos tóxicos hepáticos. Antes de iniciar el tratamiento con testosterona y regularmente durante el mismo, es necesaria la pesquisa para cáncer de próstata, policitemia y apnea del sueño.
Se puede inducir la espermatogénesis en hombres con insuficiencia hipofisaria mediante la gonadotrofina coriónica humana o la FSH recombinante o ambas, ¹¹⁰pero esto lleva meses y en algunos casos 2–3 años.
► Insuficiencia de hormona de crecimiento
En adultos, el objetivo del reemplazo de hormona de crecimiento es mejorar el bienestar, disminuir el riesgo cardiovascular, aumentar la densidad ósea y normalizar la composición corporal.¹¹² Los efectos bien comprobados del reemplazo de hormona de crecimiento en adultos son, entre otros, la disminución del colesterol total y el LDL y de la presión diastólica,¹¹³ y el aumento de la masa magra y la reducción de la masa grasa, especialmente de la grasa abdominal.^113,114
Se emplea la hormona de crecimiento humana recombinante en inyecciones subcutáneas diarias. La dosis debe ser baja al inicio y después se la debe ajustar gradualmente según la concentración de la IGF-1 en sangre y la respuesta clínica cada 2–4 semanas.^118,119  Los efectos sobre el bienestar, con aumento de la energía, se registran en general después de 3–12 meses de tratamiento y se sostienen con el tratamiento continuado.¹²⁰
Emplear una dosis inicial alta de hormona de crecimiento y efectuar el ajuste de la dosis demasiado rápido pone a los pacientes en riesgo de efectos colaterales relacionados con la retención de líquidos, como rigidez y dolor muscular y articular, edema periférico y síndrome del túnel carpiano.¹⁰
Se debe ajustar la dosis en las mujeres que cambian su tratamiento de reemplazo de estrógeno. Puesto que el reemplazo de estrógenos por vía oral atenúa la respuesta de IGF-1 a la hormona de crecimiento, es necesario reducir la dosis cuando se suspende este tratamiento o se pasa a la vía transdérmica. La función tiroidea y suprarrenal se deben controlar antes y después del inicio del reemplazo con hormona de crecimiento, ya que este tratamiento puede enmascarar el hipotiroidismo central y la insuficiencia suprarrenal secundaria, en cuyo caso serían necesarios ajustes de la dosis en aquellos que reciben tratamiento de reemplazo con levotiroxina y glucocorticoides.^93,99
Los adultos con insuficiencia hipofisaria y GHD no tratada son resistentes a la insulina.^121,122 La hormona de crecimiento reduce la sensibilidad a la insulina y por eso preocupa la posibilidad de que el reemplazo de esta hormona induzca diabetes mellitus en adultos con insuficiencia hipofisaria. Datos de dos grandes estudios prospectivos de vigilancia no mostraron cambios ¹²³ o señalaron el aumento ¹²⁴ de la incidencia y prevalencia de diabetes mellitus en adultos que recibieron reemplazo con hormona de crecimiento.
► Diabetes insípida
La desmopresina es una forma modificada de la hormona humana normal AVP. Para mantenimiento se emplean comprimidos de desmopresina divididos en dos o tres dosis diarias o preparados nasales administrados una o dos veces al día. La forma parenteral es para urgencias o cuando la administración oral o nasal no es posible. Los pacientes con diabetes insípida central que están conscientes pueden compensar la pérdida de agua libre del riñón bebiendo más líquidos. En los pacientes descompensados con aumento de las concentraciones de sodio, se debe corregir lentamente la natremia para evitar el edema cerebral. En los pacientes inconscientes, el tratamiento de la diabetes insípida se debe controlar con cuidado, evaluando el equilibrio líquido, las concentraciones sanguíneas de sodio y el reemplazo apropiado de la AVP.
El objetivo del tratamiento de reemplazo en la diabetes insípida es reducir la producción urinaria diaria de agua libre a fin de prevenir la sed excesiva, la poliuria persistente y la nicturia. Idealmente, el tratamiento con desmopresina se debe comenzar con una dosis al acostarse para prevenir la nicturia. A partir de allí se agregará la dosis más apropiada a la mañana y, a veces, al mediodía. La duración de la antidiuresis tras la administración nasal varía de 6 a 12 hs, mientras que es más breve con la dosis oral. Los pacientes deben aprender a distinguir los signos y síntomas de disminución de la eficacia, como el aumento de la sed y de la diuresis y también los signos que sugieren sobredosis, como cefalea, cansancio (causado por la hiponatremia) y diuresis escasa.
Los pacientes con diabetes insípida y lesiones hipotalámicas que causaron pérdida de la sensación de sed están en riesgo de sufrir hipernatremia hipertónica grave. Se pueden tratar con administración constante de desmopresina diariamente y cálculos del consumo diario de líquidos para equilibrar las pérdidas renales e insensibles. El control diario del peso y el control frecuente de la natremia y la uremia son necesarios en estos pacientes, en especial en las primeras etapas del tratamiento.
► Embarazo
Antes de la concepción, el tratamiento de reemplazo endocrino en mujeres con insuficiencia hipofisaria se debe optimizar, incluyendo, entre otros, el reemplazo de la hormona de crecimiento y el ajuste de la dosis de levotiroxina para obtener concentraciones de tiroxina libre en el límite superior de lo normal. El eje hipotálamo–hipofisario – suprarrenal se debe evaluar cuidadosamente antes del embarazo, porque es difícil hacerlo durante el mismo debido al gran aumento de la la globulina fijadora de cortisol.
La dosis de levotiroxina se debe aumentar en el primer trimestre del embarazo y es necesario evaluar permanentemente el estado de los glucocorticoides porque el aumento de la dosis podría ser necesario en algunas mujeres durante el último trimestre. En muchas pacientes, el tratamiento con hormona de crecimiento se suspende cuando se confirma el embarazo, mientras que en otras se continúa hasta que la producción placentaria de hormona de crecimiento sea clínicamente evidente (alrededor de la semana 12 de gestación). A partir de allí la dosis de hormona de crecimiento se reduce gradualmente y se suspende alrededor de la semana 20 de gestación.¹⁰⁸
Los datos sobre los resultados del embarazo en mujeres con insuficiencia hipofisaria son limitados;^108,109,128 pero no hay evidencia que sugiera que la insuficiencia hipofisaria se asocie con problemas.
► Controversias, dudas y necesidades a futuro
► Patología
La distinta sensibilidad de las diferentes hormonas de la hipófisis anterior a las lesiones patológicas aún sigue sin explicar. No se sabe el motivo por el que la secreción de hormona de crecimiento se afecta tempranamente y la de TSH más tarde, tras cambios patológicos como la radiación o el aumento de presión selar. También se ignora porqué el daño inducido por la radiación, principalmente hipotalámico, no causa diabetes insípida. Asimismo, es inexplicable la vulnerabilidad específica de la secreción de gonadotropina al depósito de hierro en la hipófisis y de la secreción de ACTH a la hipofisitis linfocitaria. Sin explicación para estos datos no se pueden crear nuevas estrategias para evitar el daño hipofisario.
► Tratamiento
Existen diferentes estrategias para el reemplazo hormonal en adultos. En el Reino Unido, se ofrece tratamiento con hormona de crecimiento en adultos con GHD grave sobre la base de un único parámetro: disminución de la calidad de vida. En el resto del mundo el reemplazo de la hormona de crecimiento se ofrece porque mejora los marcadores de riesgo vascular, disminuye el riesgo de fracturas, ofrece beneficios metabólicos y mejora la calidad de vida.¹²⁹
En general, el entusiasmo de los endocrinólogos para iniciar el reemplazo de tiroxina e hidrocortisona disminuye cuando la insuficiencia no es grave, mientras que la GHD parcial no justifica el reemplazo con hormona de crecimiento en adultos.¹²⁷
En el futuro, nuevas formas de hormona de crecimiento de liberación prolongada administradas una vez por semana podrían reemplazar a los preparados de administración diaria. Asimismo, en determinados pacientes, formas de liberación sostenida de hidrocortisona podrían reemplazar a la administración habitual tres veces al día a fin de mejorar la calidad de vida.
► Continuación del tratamiento
El tratamiento de los pacientes con insuficiencia hipofisaria desde la infancia, varía considerablemente una vez finalizado el crecimiento. Los intentos de ofrecer tratamiento de transición compartido entre endocrinólogos pediátricos y de adultos no siempre fueron exitosos, dependiendo del sistema de salud de cada país. Aunque las recomendaciones terapéuticas en esta etapa de la vida son claras, ¹³¹ el éxito de la integración de los médicos de adultos y los de niños a menudo depende de las creencias y las personalidades de los endocrinólogos de adultos y pediátricos en cada lugar.
Por último, también es necesario pensar la estrategia para la evaluación continuada durante el largo plazo en pacientes con insuficiencia hipofisaria de desarrollo lento, en lo referente a quién se debe pesquisar y con qué frecuencia y cuáles son los mejores instrumentos de pesquisa en cuanto a trabajo, costos y rendimiento. Mientras tanto, muchos pacientes indudablemente padecen insuficiencia hipofisaria no tratada y sufren debido a la falta de un proceso de seguimiento.¹³²
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Adenoma hipofisario ectópico asociado a silla turca vacía

 DOI: 10.1016/j.patol.2018.06.003

Artículo breve

Adenoma hipofisario ectópico asociado a silla turca vacía

Ectopic pituitary adenoma associated with empty sella turcica

Resumen

El adenoma hipofisario ectópico es una entidad poco frecuente que se localiza más frecuentemente en el seno esfenoidal. Presentamos el caso de un paciente con adenoma hipofisario ectópico sin expresión funcional asociado a silla turca vacía, lo cual plantea un amplio diagnóstico diferencial. Es un tumor de naturaleza benigna a pesar de que se describe la presencia de necrosis en un porcentaje de casos. La resonancia es el método diagnóstico que permite estudiar los trastornos endocrinos relacionados con el eje hipotálamo-hipofisario y la biopsia endoscópica, su confirmación histológica. Es importante incluir marcadores hipofisarios en el panel de técnicas inmunohistoquímicas.

Factores clínicos, sociales y genéticos asociados con obesidad al año de vida

Factores clínicos, sociales y genéticos asociados con obesidad al año de vida

Estudio sobre la asociación de factores clínicos, sociales y genéticos con la obesidad a los 12 meses de vida.Autor: Sahel Hazrati, Wendy S. W. Wong, Kathi Huddleston y colaboradores J.JPeds.2017.12.042

Introducción

La obesidad es un desafío de la salud global y ha aumentado en un 41% de 1980 a 2013.¹ La obesidad en niños y adolescentes permanece alta²; entre los niños de 2 a 19 años, la prevalencia de obesidad en 2011-2014 fue del 17% y la obesidad extrema fue del 5,8%.³

La obesidad infantil se asocia con una disminución de la calidad de vida relacionada con la salud, comorbilidades como la diabetes mellitus tipo 2 y la esteato hepatitis, y con mayor riesgo de muerte prematura en la edad adulta.^4-7

La obesidad infantil  muy temprana predice la obesidad en la infancia^8-10 y en la edad adulta^{10, 11}. Una ventana crítica muy temprano en la vida se presume que es especialmente predictiva del riesgo posterior de obesidad¹² debido a la programación metabólica y a los cambios epigenéticos que pueden ocurrir durante el crecimiento y el desarrollo neonatal temprano.¹³

La obesidad infantil y adulta es una enfermedad compleja con causalidad multifactorial, y hay una escasez de datos integrales en este período de la infancia y de la niñez muy temprana que examinan los factores genómicos, sociales, dietéticos, clínicos y parentales y su impacto o asociación con la obesidad temprana.

El estudio de cohorte longitudinal "Los primeros 1000 días de vida y más allá" de Inova ofrece una oportunidad para el análisis longitudinal y una visión general de los problemas clave relacionados con las condiciones de salud pediátricas, incluyendo la obesidad infantil.

Para conducir un análisis de la información preliminar relacionada con el aumento de peso infantil, los autores examinaron los factores clínicos, sociales y genómicos asociados con la obesidad a los 12 meses de edad en su cohorte.

Métodos

Este estudio se basa en el Sistema de Salud Inova en Falls Church, Virginia. Comenzando en 2012, las mujeres fueron reclutadas durante el embarazo. Los criterios de inclusión utilizados fueron tener más de 18 años, estar dispuestas a participar en encuestas longitudinales y tener una secuenciación del genoma completo (WGS por sus siglas en inglés: whole-genome sequencing) del trío familiar (madre, padre y bebé).

El estudio fue diseñado para identificar factores de riesgo genómicos, clínicos y ambientales que puedan mejorar la comprensión de los resultados de salud como la obesidad y los trastornos del desarrollo. Se obtuvo la aprobación de la junta de revisión institucional (WIRB#20120204, Inova IRB#15-1804). El estudio reportado en este manuscrito es un estudio transversal de 690 niños de la cohorte en que los padres completaron las 12 encuestas mensuales.

Se excluyeron los niños en los que se perdieron los datos antropométricos. Los valores atípicos se eliminaron para las longitudes informadas a través del uso de la regla IQR como había sido validado previamente,¹⁴ y 2 sujetos fueron excluidos debido a condiciones médicas asociadas con patrones de crecimiento desordenado (trisomía 21 y síndrome de Ogden), dejando 770 niños de los cuales 690 niños tenían información de WGS.

Características de las madres, padres y niños

Se recopilaron antropometrías auto reportadas por los padres y las longitudes reportadas se validaron mediante la regla atípica IQR. La ganancia de peso durante el embarazo se calculó con el peso pre gestación y el peso en el momento de la admisión para el parto.

Se utilizaron las recomendaciones sobre ganancia de peso de la División de Salud y Medicina de las Academias Nacionales para determinar si las madres cumplieron con el aumento de peso recomendado para su índice de masa corporal (IMC) pre embarazo.¹⁴

Las recomendaciones de ganancia de peso gestacional fueron categorizados en 3 grupos: "rango inferior al recomendado", "rango recomendado" y "rango mayor al recomendado". ¹⁵ Los factores sociodemográficos, incluyendo la raza, etnia, y educación materna fueron recolectados a través de cuestionarios. La información sobre las complicaciones del embarazo, el peso de nacimiento, la edad gestacional y el sexo se obtuvo de los registros médicos.

Los datos nutricionales se recolectaron utilizando una tabla de frecuencia de alimentos (adaptada del cuestionario del Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo Conductuales de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades¹⁶), y los datos de tiempo de sueño y pantalla, las puntuaciones de depresión materna (Escala de Depresión Postnatal de Edimburgo¹⁷), y las escalas de confianza materna¹⁸ se recolectaron a través de encuestas a los 6 y 12 meses. Los percentiles de peso para talla (PPTs) a los 12 meses se calcularon con los PPTs específicos por sexo de la Organización Mundial de la Salud y la antropometría informada por los padres.

Para ser incluido, la encuesta tuvo que ser devuelta dentro de los 2 meses cuando el niño cumplió los 12 meses. Se utilizó una edad corregida de 12 meses para niños que nacieron prematuramente.¹⁹ Se eligieron las siguientes agrupaciones de PPTs como un proxy para niños con peso normal, sobrepeso, obesidad y obesidad severa, respectivamente: (1) <85, (2) =85 a <95, (3) =95 a <99, y (4) =99.²⁰

El IMC y la frecuencia de los valores dietarios de los padres que se perdieron fueron imputados por el uso de la sustitución media, la imputación única (regresión) para educación, ²¹ y la imputación de "cubierta caliente" para la etnia.²² Debido a la colinealidad de la etnicidad y la educación materna, se creó una variable compuesta "índice etnia-educación".²³

Análisis estadístico

Las características de la cohorte de estudio se describen como media (DE) y frecuencia para las variables continuas y categóricas, respectivamente. Se examinaron las asociaciones entre factores de riesgo y PPTs de los niños a través de la prueba X² para las variables categóricas y de ANOVA de una vía para las variables continuas. Se realizó un análisis de regresión logística multinomial para calcular los ORs con ICs del 95% para factores de riesgo asociados con niños con PPTs =85 - <95, =95 - <99, y =99 comparados con aquellos con PPT <85 (grupo de referencia).

Los factores de riesgo prenatal se investigaron ajustando por el índice etnia- educación. Los factores de riesgo de obesidad precoces en la vida se ajustaron para el peso al nacer y para el índice etnia-educación. Todos los análisis estadísticos se realizaron con R 3.1.2 (Proyecto R para Computación Estadística, Viena, Austria) y SAS 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, Carolina del Norte).

WGS y control de calidad

Se tomaron muestras de sangre de los bebés (probandos) poco después del nacimiento y a sus padres, como se describió previamente. ²⁴ La WGS fue realizada por Illumina Services (Illumina Inc, La Jolla, California).²⁴

El ensamblaje del genoma y variant calling fue realizado por Illumina Services usando la secuencia de integración de Illumina Software de Secuencia de Integración, versión 2.01 y 2.02, con referencia del genoma humano hg19. Las pequeñas variantes en los autosomas en toda la cohorte se fusionaron mediante el uso de agg con los archivos VCF individuales del genoma Illumina utilizando variables predeterminadas.

Todas las muestras con una tasa de llamadas <90% fueron eliminadas. Solo fueron incluidos aquellos sitios variantes pequeños biallélicas (polimorfismo de un solo nucleótido e indel) con > 98% de índice de llamadas, no significativamente desviados del equilibrio de Hardy-Weinberg (P > 5,5 × 10-8), y con frecuencia de alelos minoritarios (MAF) = 0,01.

La relación de pares se realizó con Plink 1.9 (https://www.cog-genomics.org/plink2) ²⁵ y usando variantes con MAF > 0,05. Solo se incluyó al hermano mayor de una familia. Se eliminó una muestra de cada par de pares de grado de relación (plink estimado pi_hat) >0,2, no dejando pares de muestras que tengan afinidad >0,2. El componente principal (CP) del análisis se realizó con Plink con aquellas variantes con MAF > 0,05 para evaluar la estructura de la población.

Estudios de asociación de genoma completo

Se realizaron regresiones logísticas multivariantes para cada variante común (MAF > 0,05) en los autosomas en cada uno de los grupos de caso: control (PPTs <85 vs =85 - <95, <85 vs =95 - <99, y <85 vs =99) mediante Plink 1.9 con sexo y los primeros 5 CPs como covariables.

La asociación en las variantes raras entre los 3 grupos de casos: control se testeó con la Prueba de Asociación de Secuencia Kernel (SKAT) y con el test unificado de Prueba de Asociación de Secuencia Kernel óptimo (SKAT-O).^26,27 Los conjuntos de genes de genoma completo utilizados en estas pruebas se descargaron de RefSeq Track usando la Tabla Explorador en el Explorador de Genoma en la Universidad de California Santa Cruz (UCSC) en mayo de 2014.²⁸

Se incluyeron todas las variantes raras en las regiones génicas con 0,01 < MAF < 0,05. El sexo y los primeros 5 CP se incluyeron como covariables. El nivel de significancia fue establecido en a=0,05 después de la corrección de Bonferroni.

El análisis de potencia para SKAT se realizó con la función Power_Logistic con un modelo que se asemeja al patrón de desequilibrio de ligamiento Europeo e historia de la población, ²⁹ longitud de la región igual a 16 000 (longitud mediana de los genes evaluados), prevalencia igual al 10%, proporción de casos iguales al 10% y 50%, y significancia no corregida de 5 × 10^-5 (aproximadamente igual a = 0,05 dividido por la cantidad de pruebas efectivas).

Resultados

Se incluyeron un total de 690 niños; los PPTs fueron 422 (61,2%) < 85, 112 (16,2%) = 85 - <95, 89 (12,9%) = 95 - < 99, y 67 (9,7%) = 99.

Los factores asociados con el estado de sobrepeso-obesidad (ESO) definidos como PPT = 85% fueron (1) edad materna más baja para PPT = 85 - < 95 (OR 0,94 [IC 95%: 0,90 - 0,98]) y PPT =95 - < 99 (OR 0,94 [0,89-0,99]), (2) mayor IMC materno para PPT = 85 - < 95 (OR 1,10 [1,01-1,10]) y PPT = 99 (OR 1,10 [1,01-1,11]), (3) mayor IMC paterno para PPT = 99 (OR 1,10 [1,03-1,16]), y (4) aumento de peso mayor al recomendado en el embarazo para PPT = 85 - < 95 (OR 1,80 [1,1-2,97]) y PPT = 95 - < 99 (OR 1,84 [1,05-3,23]).

Después de ajustar por el índice de etnia-educación materna, edad materna e IMC no fueron más significativos y la ganancia de peso en el embarazo mayor que la recomendada solo fue significativa para PPT = 95 - < 99 (OR 1,90 [1,09 – 3,26]).

También se muestra que un mayor consumo de jugo se asoció con un PPT = 95 - < 99 (OR 1,18 [1,03-1,35]) y PPT = 99 (OR 1,22 [1,06-1,39]) y un aumento del consumo de papas fritas se asoció con PPT = 85 - < 95 (OR 1,34 [1,01-1,8])) y PPT = 99 (OR 1,50 [1,06-2,01]).

Un mayor grado de alimentación con leche materna a los 6 meses fue un factor de protección para un mayor PPT: PPT = 85 - < 95 (OR 0,98 [0,97-0,99]), PPT = 95 - < 99 (OR 0,98 [0,97-0,99]), y PPT = 99 (OR 0,98 [0,96-0,99]). El mayor consumo de jugo y papas fritas ya no fue significativo después de ajustar por peso al nacer y por el índice etnia-educación materna.

Resultados genómicos

Después de filtrar la calidad y eliminar sitios variantes en el desequilibrio de ligamiento, encontraron que había 33 803 417 sitios variantes. El análisis de la variante común incluyó solo los 1 829 205 sitios que tienen MAF > 0,05.

Los primeros 20 CPs se generaron con el uso de variantes comunes con MAF > 0,05. Los primeros 5 CPs explican hasta un 46% del total. Los primeros 2 CPs separaron las muestras por ascendencia, lo que se puede reflejar en el país de nacimiento de los padres. La etnia de las muestras también está reflejada en los primeros 2 CPs.

Análisis de variantes comunes

Las variantes comunes (polimorfismos de un solo nucleótido e indels, MAF > 0,05) fueron analizados a través de regresión logística múltiple con el modelo genotípico usando Plink 1.9 para los 3 grupos de caso: control. Las estimaciones del factor de control genómico para todas las pruebas fueron 1 – 1,03, indicando que la estratificación de la población fue controlada.

Ninguna de las pruebas logró la significancia del genoma a 5 × 10^-8, probablemente debido al tamaño de la muestra.

Como se mostró anteriormente, una prueba de asociación con 1 millón de marcadores independientes, bajo el modelo aditivo, OR moderadas (1,5 para heterocigotos), MAF = 5%, y prevalencia de enfermedad = 5%, requeriría un tamaño de muestra de 3983 para lograr 80% de potencia en a = 0,05.³⁰

Los genes más cercanos a las 4 variantes principales para PPT = 99 frente a PPT < 85 son LPGAT1, LOC339622, AGMO, y CSMD1.

Este estudio identificó factores modificables asociados incluyendo mayor aumento de peso en el embarazo que lo recomendado y recibir menos leche materna a los 6 meses

Análisis de variantes raras

Se ejecutó SKAT-O en las variantes raras (0,01 < MAF < 0,05) agrupadas por conjuntos de genes en los 3 grupos de caso: control. Ninguno de los genes fue significativo al nivel de 0,05 después de la corrección de Bonferroni.

El cálculo de potencia con SKAT indicó que, para lograr al menos el 80% de potencia, se necesitaban > 3000 muestras cuando solo el 10% de las muestras eran casos, aunque 600 casos y un número igual de controles se requieren con condiciones generosas.

Los principales genes en la prueba SKAT-O entre PPT = 99 vs PPT < 85 fueron GRIK1, GPR107, GRIK1-AS2, ZNF154 y LGALS3BP. Se investigó la asociación de PPT = 99 con genes³¹ previamente reportados como relacionados con la obesidad. Los principales genes fueron CDKN1A, GHRL, MKRN3, POR, y ADRB1.

Discusión

La obesidad en la primera infancia es predictiva de la obesidad más adelante en la vida. Sin embargo, hay una escasez de datos prospectivos integrales que examinen los factores asociados con la obesidad en niños muy pequeños.

Este estudio identificó factores modificables asociados con mayor estado de PPT a los 12 meses, incluyendo mayor aumento de peso en el embarazo que lo recomendado y recibir menos leche materna a los 6 meses.

Con WGS, aunque las variantes dentro o cerca de los genes previamente asociados con la obesidad tendieron a aumentar la prevalencia en niños con PPT = 99, no hubo factores genómicos asociados en forma significativa con ESO en la primera infancia, posiblemente debido a un tamaño de muestra limitado para los estudios genómicos y la naturaleza multifactorial de la enfermedad.

La prevalencia de altos niveles de PPTs en esta cohorte es similar a las tasas de obesidad en cohortes nacionales de niños pequeños, ⁴ haciendo que los resultados sean probablemente generalizables. La comparación directa es difícil, sin embargo, ya que la mayoría de los estudios publicados informaron sobre niños > 2 años, con pocos datos sobre los niveles de prevalencia a los 12 meses.

Hay mayor influencia materna que paterna, ³⁵ sugiriendo un papel de otros factores maternos durante el embarazo en lugar de solo la genética

Se demostró que los factores prenatales desempeñan un papel en el ESO a los 12 meses, incluido un aumento en el IMC de los padres. El aumento del IMC materno se ha informado previamente que se asocia con el ESO infantil, ^32-34 con la influencia del IMC parental que persiste en los adulos  jóvenes. Hay mayor influencia materna que paterna, ³⁵ sugiriendo un papel de otros factores maternos durante el embarazo en lugar de solo la genética.

La creciente evidencia indica que la nutrición materna y la ganancia excesiva de peso durante el embarazo se asocia con la obesidad infantil, ³⁶ posiblemente a través de la sobre nutrición fetal intrauterina que conduce a un modelado hormonal, de la microbioma, e inmunológico y de influencias epigenéticas.^37,38

El estudio de los autores mostró que un mayor nivel de PPT tan temprano como a los 12 meses se asocia con el factor de riesgo modificable de un aumento de peso mayor al recomendado en el embarazo.

La diabetes gestacional también se ha relacionado con la obesidad en la infancia³⁹; esto no se vio en este estudio, posiblemente debido a unos pocos sujetos con diabetes gestacional. Este estudio también confirma los hallazgos de mayores tasas de ESO entre los de origen hispano y con niveles educativos más bajos.⁴

Varios estudios examinaron los factores dietéticos infantiles en relación al estado de peso. La lactancia materna brinda protección contra la obesidad infantil, con una duración más prolongada de la lactancia materna disminuyendo el riesgo de ESO más tarde.^{40, 41}

El estudio de los autores mostró un efecto protector de recibir leche materna a los 6 meses contra ESO a los 12 meses; sin embargo, amamantar y recibir leche materna a través de un biberón no se puede diferenciar en las encuestas.

La introducción temprana de alimentos sólidos se asoció con un IMC aumentado a los 12 meses⁴²; en este estudio, retrasar la introducción de alimentos sólidos hasta después de los 6 meses apareció como factor protector, aunque un número muy pequeño de niños cumplió con este criterio.

Beber jugo a la edad de 2 años se asoció con ESO a los 2-4 años⁴³; los autores demostraron que el consumo de jugo a los 12 meses se asocia con ESO, aunque después de la corrección por etnia y educación materna, esto ya no fue significativo.

Las guías recientes de la Academia Americana de Pediatría recomiendan reducir el consumo de jugo en la primera infancia.⁴⁴ La nutrición de la primera infancia parece tener un papel clave en la obesidad infantil, con sugerencias de que también puede establecer el escenario para el metabolismo y el modelado de microbiomas que influye en la obesidad más adelante en la vida.⁴⁵ Estos representan factores modificables que podrían ser dirigidos a reducir la obesidad infantil.

La obesidad poligénica la forma predominante

El conocimiento de la predisposición genética asociada con la obesidad está creciendo, pero solo hay algunos estudios en bebés. En una revisión sistemática de gemelos y estudios de adopción, los factores genéticos tuvieron un fuerte efecto sobre el IMC en todas las edades.⁴⁶

La obesidad monogénica y la obesidad sindrómica representan una proporción muy pequeña de la obesidad infantil, siendo la obesidad poligénica la forma predominante, con los loci de riesgo identificados.³¹

Los autores presumen que los factores genéticos identificables pueden ser más frecuentes en la obesidad en la primera infancia, ya que habría menos tiempo para que los factores del medio ambiente jugaran un papel; sin embargo, no se encontraron asociaciones genéticas fuertes con el estado de PPT a los 12 meses. Notablemente, sin embargo, 3 de las 4 variantes del análisis de las variantes comunes que compara niños con PPT = 99 y aquellos con PPT < 85 están próximos a los genes que estuvieron previamente implicados en la obesidad. ^47-49

Por ejemplo, LPGAT1 se asoció con el IMC en nativos americanos, ⁴⁸ ??y un intrón variante (rs12531027) cerca de AGMO tenía un significado sugerente en la población hispana para obesidad infantil.⁴⁹ Significativamente más niños hispanos son obesos en esta cohorte, y el análisis genómico puede sugerir un componente de ascendencia genética en la obesidad infantil.

Además, con el análisis de variantes raras, dentro de los principales genes para PPT > 99, GRIK1 se asoció con IMC⁵⁰ así como un QTL para el índice de adiposidad corporal.⁵¹

Además, LGALS3BP ha demostrado ser consistentemente sobre regulado con la obesidad.⁵² La falta de hallazgos genéticos significativos en este estudio puede deberse al relativamente pequeño tamaño de la cohorte para el estudio de asociación de genoma completo para enfermedades complejas; sin embargo, las tendencias hacia la significación en aquellos con PPT = 99 se beneficiarían con más investigaciones con mayor número de niños muy pequeños.

Varios estudios demostraron que la obesidad infantil persiste en la obesidad más adelante en la vida.^8-12 Este estudio identificó factores que aumentan el riesgo de ESO a los 12 meses de edad y, a medida que se expande, les permitirá a los autores explorar los factores que permanecen significativamente asociados con la obesidad más tarde en la infancia.

Esperan ser capaces de desarrollar un modelo predictivo integral para permitir la identificación temprana de aquellos en riesgo y determinar los factores modificables que pueden reducir el riesgo de obesidad posterior.

Una limitación de este estudio es que la antropometría utilizada es la informada por los padres; sin embargo, los valores atípicos se eliminaron como fue validado anteriormente en esta cohorte.¹³

Un desafío en la investigación de la obesidad en la primera infancia es que no hay una definición universalmente aceptada de ESO en los < 2 años. Por eso se utilizó la reciente recomendación de la Academia Americana de Pediatría de utilizar las tablas PPTs de la Organización Mundial de la Salud para niños < 24 meses para identificar a aquellos en riesgo de desarrollar obesidad.⁵³

Sin embargo, hay evidencia que sugiere que un IMC alto en la infancia puede estar más fuertemente correlacionado con la obesidad en la infancia que el ESO⁵⁴; esto será examinado en esta misma cohorte a medida que envejecen. Al igual que varias publicaciones, el estudio de los autores definió el mayor grupo de ESO como percentil =99 como un proxy para obesidad severa, ^55,56 aunque los autores reconocen las limitaciones de extrapolar las tablas de crecimiento hasta el percentil 99.^{57, 58}

Los que estaban bajo peso (ESO <5) se incluyeron con los chicos con peso "normal" y esto puede sesgar los resultados; sin embargo, solo 14 niños fueron clasificados como bajo peso. Además, como muchos estudios que dependen de encuestas, no todas las variables se completaron en cada encuesta; esto fue tenido en cuenta en el análisis.

Como se mencionó, aunque el análisis de poder indica que el estudio genómico de la asociación es de hecho de poco poder, se observa que las principales variantes en aquellos con un ESO =99 dan alguna idea de las causas genéticas de la obesidad infantil. En el futuro, un metaanálisis con otros conjuntos de datos públicos ayudará a abordar el problema de poder.

Este amplio estudio transversal identificó varios factores, incluyendo factores potencialmente modificables, como el aumento de peso materno en el embarazo y la disminución de la cantidad de leche materna a los 6 meses, asociados con un mayor PPT a los 12 meses de edad.

Ninguna variante genética alcanzó significancia genómica amplia, posiblemente debido al tamaño de la muestra. Como este estudio se expande y la cohorte envejece, los autores esperan desarrollar un modelo predictivo de aquellos en riesgo de obesidad en la primera infancia, incluyendo el estudio de más factores genómicos para permitir la identificación temprana de aquellos en riesgo y enfocar en los factores modificables y en los comportamientos que podrían reducir el riesgo de obesidad.

Comentario:

La obesidad es un problema mundial de salud pública y un gran desafío en al momento de instaurar políticas preventivas. El presente estudio transversal examinó factores de riesgo genómicos, sociales y clínicos de obesidad en niños de 12 meses. No se identificaron factores genéticos fuertes asociados, aunque se sugiere que sería debido al tamaño insuficiente de la muestra.

Se pudieron identificar algunos factores modificables como la ganancia de peso materna durante el embarazo y la disminución de la lactancia materna a los 6 meses de vida. Será necesario el seguimiento de la cohorte a largo plazo y nuevos estudios en diferentes poblaciones para generalizar los resultados obtenidos.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

Tiroiditis

Tiroiditis

La tiroiditis es una inflamación de la glándula tiroides que puede tener varias etiologías y estar asociada con distintos grados de función de la glándula.

Autor: Bindra A, Braunstein GD. Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California. Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti Thyroiditis. Am Fam Physician 2006;73:1769-76.

Las tiroiditis tienen en común la rapidez del comienzo, los antecedentes familiares y la presencia o no de pródromos y dolor local.

Una forma simple de clasificar a las tiroiditis es según la presencia o no de dolor e hipersensibilidad local (Tabla 1).

Tiroiditis con dolor espontáneo y a la palpaciónTiroiditis granulomatosa subaguda. La tiroiditis granulomatosa subaguda (TGS), conocida también como tiroiditis de células gigantes, por la presencia de células gigantes multinucleadas (Fig. 1 B), es la más frecuente de las tiroiditis dolorosas. Predomina en las mujeres y se presenta entre los 40 y 50 años de edad. La etiología de la TGS es generalmente viral y comienza con un pródromo de mialgias, faringitis, febrícula y luego aparece un bocio difuso y doloroso a la palpación. El dolor suele ser espontáneo e irradiado al oído.
A medida que la enfermedad progresa el dolor migra hacia distintas partes de la glándula.

Cuando los linfocitos T dañan a las células foliculares se produce un aumento de producción de tirosina (T4) y de triyodotironina (T3) y en esta etapa la/el paciente presenta un cuadro de hipertiroidismo. Este proceso dura entre 3 y 6 semanas (T4 elevada y TSH [hormona estimulante de la tiroides] bajas en sangre) y cede cuando se agotan las reservas en la glándula (T4 bajas y TSH elevadas). Esta segunda etapa puede durar desde unas semanas hasta 6 meses al término de los cuales la/el paciente se vuelve eutiroideo. Sin embargo en un porcentaje reducido de casos, el hipotiroidismo se hace crónico y requiere tratamiento prolongado con levotiroxina.

Otros hallazgos son: 
- Eritrosedimentación elevada.
- Proteína C reactiva elevada.
- Anemia leve.
- Leucocitosis.

Durante la fase hipertiroidea la TGS se debe diferenciar de la enfermedad de Graves. Esta última presenta exoftalmos, mixedema pretibial y se puede llegar a palpar un frémito en la glándula por hipervascularidad que se confirma con la ecografía. Estos signos están ausentes en la TGS. La captación de yodo radioactivo (CYR) es baja en los pacientes con TGS y elevada en la enfermedad de Graves.

El tratamiento consiste en la administración de analgésicos del tipo de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y si al cabo de una semana el dolor persiste, se puede agregar prednisona 40 a 60 mg/día. Los síntomas de hipertiroidismo se tratan con beta bloqueantes hasta que la concentración libre de T4 se normalice.

Figura 1. A: histología de glándula tiroides normal; B: tiroiditis granulomatosa subaguda, la flecha indica una célula gigante multinucleada; C: tiroiditis de Hashimoto mostrando una célula de Askanazy (flecha).
Tiroiditis supurativaEsta afección de origen bacteriano (especialmente Streptococcus pyrogenes, Streptococcus aureus, o Streptococcus pneumoniae), es poco frecuente. El dolor suele ser unilateral en la región anterior del cuello, asociado con eritema y dolor intenso a la palpación. Otros síntomas son: disfagia, fiebre y disfonía.

La función tiroidea es normal, excepto que la/el paciente tenga una enfermedad tiroidea preexistente (50% de los casos), pudiendo haber hiper o hipotiroidismo según la anterior patología. La leucocitosis y la eritrosedimentación elevada son mucho más marcadas que en la TGS.

El diagnóstico se completa con una aspiración mediante trocar seguida de cultivo y antibiograma. El tratamiento consiste en la administración del antibiótico adecuado. En algunos casos es necesario drenar quirúrgicamente la presencia de un absceso.
Tiroiditis posradiación. Ocurre en aproximadamente el 1% de los pacientes que reciben tratamiento con yodo radiactivo para el hipertiroidismo o radioterapia por linfomas o tumores del cuello y se presenta dentro de la semana de iniciado el tratamiento. La destrucción de la glándula por la radiación produce dolor, sensibilidad a la palpación y signos físicos y de laboratorio de hipertiroidismo (T4 y T3 elevadas).

El tratamiento consiste en la administración de AINE, beta-bloqueantes y ocasionalmente prednisona.

Tiroiditis indolora
Enfermedad de Hashimoto. La enfermedad de Hashimoto o tiroiditis autoinmune crónica se caracteriza por una infiltración de linfocitos en la tiroides y la formación de unas células que adquieren tinción rosada y se las conoce como células de Askanazy (Figura 1 C). Es la más común de las tiroiditis inflamatorias y con franco predominio en las mujeres entre los 40 y 60 años de edad. En el 90% de los casos se observa un bocio difuso y simétrico y la/el paciente puede estar eutiroideo o con franco hipotiroidismo, T4 bajas y TSH elevadas, especialmente en las pacientes fumadoras o que recibieron dosis elevadas de yodo.

La prueba diagnóstica por excelencia es la presencia de anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (anti-TPO) elevados. Mucho menos sensibles son los anticuerpos antitiroglobulinas. La captación de yodo radiactivo es de escasa utilidad porque puede ser baja, normal o elevada.

La aparición de un nódulo de rápido crecimiento puede indicar un linfoma tiroideo, complicación que suele presentarse en la enfermedad de Hashimoto. Con menos frecuencia esta enfermedad puede estar asociada con carcinoma papilar. En cualquier circunstancia se indica la biopsia con aguja.

Se indica tratamiento cuando el paciente presenta bocio, hipotiroidismo clínico, o valores de TSH >10 mcU por ml, especialmente en la mujer embarazada.

Tiroiditis posparto
Se presenta en aproximadamente el 5% de las mujeres, probablemente como un fenómeno autoinmune y estas mujeres suelen tener antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmune.

El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de un bocio pequeño indoloro y de consistencia aumentada generalmente entre los 2 y 10 meses después del parto. La paciente puede tener hipotiroidismo, hipertiroidismo, o ambos sucesivamente. En el 80% de las mujeres, la función tiroidea se normaliza al año y las restantes desarrollan hipotiroidismo.
El diagnóstico diferencial se debe hacer con la enfermedad de Graves-Basedow, cuyos síntomas ya fueron descritos. El centelleograma tiroideo no debe realizarse en la madre en período de lactancia.

En las mujeres con antecedentes de diabetes tipo 1, antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmune, o depresión posparto se deben investigar los anticuerpos antitiroideos anti-TPO. Las mujeres con tiroiditis posparto y valores elevados de estos anticuerpos tienen altas posibilidades de presentar tiroiditis en el siguiente embarazo.

Tiroiditis linfocítica subaguda

Esta entidad, de origen autoinmune y que predomina en las mujeres, es clínicamente similar a la tiroiditis posparto, pero en ausencia de embarazo. La tiroides presenta un infiltrado de linfocitos que se asemeja a la enfermedad de Hashimoto, pero sin el componente de fibrosis ni de células de Askanazy.

En un porcentaje limitado de pacientes se detecta un bocio de tamaño reducido y un estado de hipertiroidismo por la liberación de T4 y T3 preformada. Luego se instala un período de hipotiroidismo al cual sigue la normalización de la función hormonal. Toda esta evolución dura 10 meses aproximadamente y los anticuerpos antitiroideos anti-TPO se observan en el 50% de los pacientes.

La tiroiditis linfocítica aguda se diferencia de la tiroiditis subaguda por la ausencia de dolor y sensibilidad local. De la enfermedad de Graves se diferencia porque carece de todos los síntomas de esta patología y por una baja o ausente captación de yodo radiactivo. El tratamiento es similar al de la TGS.

Tiroiditis inducida por agentes farmacológicos

El tratamiento es similar al de la TGS y el cuadro cede con la interrupción del medicamento.
Tiroiditis de Riedel. La tiroiditis de Riedel o tiroiditis fibrosa es una enfermedad rara que predomina en las mujeres después de los 30 años de edad y se caracteriza por un proceso fibrótico extenso de etiología desconocida que se puede extender más allá de la glándula. Puede estar asociada con procesos fibróticos difusos en otros tejidos.

El/la paciente presenta un bocio de consistencia leñosa asociado con síntomas de compresión traqueal o esofágica. Se suele observar hipotiroidismo por falta de tejido glandular que ha sido reemplazado por fibrosis. Dos tercios de los pacientes tienen anticuerpos antitiroideos anti-TPO y la captación de yodo radiactivo es baja. El diagnóstico definitivo requiere de una biopsia y el tratamiento principal es quirúrgico para tratar de liberar las estructuras vecinas comprometidas por el proceso fibroso. Entre los medicamentos se destaca el tamoxifeno.
La figura 2 muestra un algoritmo de diagnóstico de la tiroiditis.

Figura 2. Algoritmo de diagnóstico de la tiroiditis. CYR: captación de yodo radiactivo; TGS: tiroiditis granulomatosa subaguda; TSH: hormona estimulante de la tiroides.

Síndrome de Cushing, ¿fácilmente inadvertido?

Síndrome de Cushing, ¿fácilmente inadvertido?

Los fundamentos del diagnóstico de un cuadro que suele pasar inadvertido en atención primaria.

Viñeta clínica:   Una mujer de 45 años que estaba siendo controlada periódicamente a atención primaria y secundaria, debido a su historia de cinco años de: diabetes tipo 2 que había requerido tratamiento temprano de insulina, hipertensión refractaria y enfermedad renal crónica posterior. Ella había descrito previamente otros síntomas, como aumento de peso, moretones, sofocos, y bajo estado de ánimo, todo lo cual había sido atribuido a la obesidad y la menopausia. No estaba tomando glucocorticoides.   Después de consultar en emergencias por una fractura de Colles como consecuencia de una caída de bajo impacto, fue remitida al Servicio de Endocrinología por sospecha clínica de síndrome de Cushing; la investigación posterior confirmó el diagnóstico.

¿Qué es el síndrome de Cushing?

 

El síndrome de Cushing  se produce como consecuencia de la exposición crónica a un exceso de glucocorticoides, independientemente de la causa subyacente.

 

Las causas endógenas del síndrome de Cushing son poco frecuentes e incluyen un tumor productor de cortisol suprarrenal, que puede ser benigno o maligno; exceso de secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de un tumor de la hipófisis (enfermedad de Cushing); o un tumor productor de ACTH ectópico (Cushing ectópico).

 

Más comúnmente, la administración prolongada de algún tratamiento con glucocorticoides a dosis suprafisiológicas (incluyendo tabletas, inhaladores, aerosoles nasales, y cremas para la piel) también puede causar la misma condición clínica^{1 2} (síndrome de Cushing exógeno o iatrogénico).

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 ¿Qué tan común es el síndrome de Cushing?

 

• Se estima que 1% de la población usa esteroides exógenos. De éstos, el  70% experimenta algunos efectos adversos y aproximadamente el 10% tienen síndrome de Cushing^{1 3}

• Por el contrario, el Cushing endógeno es raro. El análisis de un registro nacional de Dinamarca informó una incidencia anual de dos casos por millón personas⁴

• Sin embargo, los estudios de detección en poblaciones de alto riesgo muestran una mayor prevalencia de síndrome de Cushing endógeno: en pacientes remitidos para la atención secundaria por diabetes mal controlada la prevalencia fue de 0,6% en un estudio prospectivo multicéntrico⁵ y 0,5% en los que presentaban hipertensión resistente en una revisión retrospectiva de un solo centro de 4.429 pacientes consecutivos⁶.

 

• El Cushing endógeno es por lo general (en 70% de los casos) el resultado de un tumor de la glándula pituitaria^7.

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¿Por qué el síndrome de Cushing pasa inadvertido?

 

En una pequeña serie de casos de un centro único (n = 33) se ha encontrado que el tiempo medio de diagnóstico después de la primera presentación de los síntomas del síndrome de Cushing era 6,0 años, ⁸ tiempo durante el cual el diagnóstico se había perdido en varias consultas.

 

La lenta progresión de la enfermedad, sus síntomas no específicos pueden pasar inadvertidos en una serie de consultas breves en atención primaria o pueden atribuirse a otras enfermedades comunes, como la depresión y la menopausia. ⁹ 

 

Por otra parte, el síndrome de Cushing puede imitar condiciones tan comunes como la obesidad, la diabetes mal controlada y la hipertensión, que pueden progresar y coincidir a través del en pacientes con síndrome metabólico o en aquellos poca adherencia al tratamiento.⁵

 

Los glucocorticoides tópicos se prescriben comúnmente para el eczema, el asma y la rinitis alérgica, y algunas formulaciones están disponibles sin receta. Existe una falta de conciencia acerca de que el tratamiento prolongado con corticoides tópicos, en todas las formas, administrados en dosis moderadas, puede causar síndrome de Cushing.²

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¿Por qué es importante?

 

El síndrome de Cushing no tratado se asocia con una mortalidad del 50% a los cinco años, con predominio de eventos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio) o infecciosos.¹⁰ 

 

Un estudio de cohorte realizado en el Reino Unido encontró que después del tratamiento los pacientes en remisión tenían una tasa de mortalidad estandarizada de 3,3, que se elevó a 16 en los pacientes con enfermedad persistente a pesar de tratamiento.¹¹

 

El síndrome de Cushing provoca una morbilidad sustancial que puede afectar a la musculatura, causando miopatía e insuficiencia cardiaca congestiva; afectar la integridad del hueso, causando la osteoporosis temprana; la función reproductiva, causando irregularidad menstrual e infertilidad, y provocando trastornos del humor.

 

El retraso en el diagnóstico puede resultar en un daño irreversible del órgano y en algunos casos puede hacer perder la primera oportunidad para diagnosticar tumores malignos (por ejemplo, carcinoma de la corteza suprarrenal o la secreción de ACTH a partir de un cáncer de pulmón de células pequeñas).

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¿Cómo se diagnostica el síndrome de Cushing?

 

La historia clínica

 

Preguntará sobre los síntomas progresivos de enfermedad multisistémica. Una serie retrospectiva en un único centro de casos (n = 70) y el análisis de otras series combinadas (n = 711) mostraron que los siguientes síntomas son potencialmente relevantes⁹: 

 

• Aumento de peso (en el 97% de los casos de síndrome de Cushing)

• Depresión (62%)

• Debilidad muscular subjetiva (29%)

• Cefalea (47%)

• Osteoporosis (50%). 

• Diabetes (50%)

• Hipertensión (74%) 

 

Una historia de diabetes o hipertensión es probablemente importante, ⁹especialmente si éstas han sido refractarias al tratamiento y se asocian con complicaciones de órganos blanco.

 

Evaluar uso de glucocorticoides exógenos para cualquier uso posible, especialmente inhaladores y cremas para la piel.

 

Pida ver fotografías seriadas del paciente para evaluar un cambio en su apariencia.

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Características típicas del síndrome de Cushing⁹

 

Hallazgos del síndrome de Cushing que mejor discriminan de otras enfermedades comunes.

 

• Piel: Fácil aparición de moretones, plétora facial, estrías púrpura. Pelo fino piel, mala cicatrización de heridas, hirsutismo o adelgazamiento del cuero cabelludo.
   
• Sistema músculo-esquelético:  debilidad muscular proximal y / o miopatía, osteoporosis temprana con o sin fracturas vertebrales u osteonecrosis de la cabeza femoral o humeral.
   
• Ganancia de peso y obesidad central.
   
• Almohadilla de grasa dorsocervical ("joroba de búfalo").
   
• Almohadillas de grasa supraclavicular.
   
• Plenitud facial ("cara de luna llena").
   
• Irregularidad menstrual, infertilidad.
   
• Psiquiátricos: depresión, psicosis, irritabilidad, insomnio, fatiga.
   
• Efectos metabólicos: Diabetes.
   
• Efectos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, trombosis (incluyendo trombosis venosa profunda e infarto de miocardio).
   
• Trastornos del sistema inmunológico: inmunosupresión causando infecciones recurrentes y atípicas, incluyendo la tuberculosis. 

Examen físico

Busque características del fenotipo cushingoide clásico.

 

Sobre la base de un estudio de 159 personas, los signos que tienen el mejor valor discriminatorio fueron: los moretones fáciles (62% de los casos, el índice discriminante 10.3), debilidad muscular objetiva (56%, 8,0), plétora (94%, 3,0), y estrías púrpura (56%, 2,5)⁹ La ausencia de estos signos, sin embargo, no excluye el diagnóstico.

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Investigaciones

 

Investigar las causas endógenas del síndrome de Cushing puede ser difícil. Si la sospecha clínica es alta, sería apropiado referirse a un endocrinólogo para una evaluación adicional o realizar una prueba de detección en atención primaria.

 

Las posibles pruebas de detección realizadas por especialistas, las cuales son necesarias porque las pruebas de sangre de rutina, por ejemplo, cortisol sérico al azar, la función del hígado, colesterol, glucosa no son normalmente útiles para confirmar o excluir el diagnóstico.¹²

 

Pruebas especializadas

 

• Cortisol libre urinario de 24 hs

• Cortisol saliva nocturna

• Test de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona 

• Si la sospecha clínica de síndrome de Cushing endógeno es alta a continuación se debe realizar una prueba de confirmación: o bien una muestra de orina de 24 horas para cortisol libre urinario (si la función renal del paciente es normal) o una de cortisol salival nocturno si está disponible.
   
• Si, sin embargo, la sospecha clínica es baja y el objetivo es principalmente para excluir el síndrome de Cushing endógeno: test de cortisol salival o una prueba de supresión de dexametasona durante la noche serían más apropiadas, debido a su alta sensibilidad.
   
• Si las pruebas de detección son negativas, tranquilizar al paciente, pero tenga en cuenta la repetición de la evaluación a los seis meses, sobre todo si aparecen signos o síntomas de progreso clínico de la enfermedad.
   
• Si las pruebas de detección son positivas, remitir al paciente a un endocrinólogo para una mayor investigación. Se determina la ACTH plasmática y, si está suprimida, los estudios de imágenes se centrarían en las glándulas suprarrenales (con la tomografía computarizada).
   
• Si la ACTH en plasma está en el rango normal o elevada, realizar imágenes por resonancia magnética o tomografía de la glándula pituitaria y, a veces TAC de tórax y abdomen dependiendo del origen del tumor sospechoso.
   
• Si un paciente está tomando glucocorticoides exógenos, por lo general no es posible confirmar o refutar el diagnóstico de síndrome de Cushing por medio de pruebas bioquímicas. Por lo tanto, la historia clínica y el examen son muy importantes. Si la sospecha de síndrome de Cushing es alta, entonces revisar la dosis y duración del tratamiento necesario.
   
• Los pacientes con depresión grave o que beben alcohol en exceso pueden tener síndrome de pseudo-Cushing, una enfermedad que clínicamente y bioquímicamente es similar al síndrome de Cushing, pero que se resuelve si la depresión o el alcoholismo terminan. Los mecanismos responsables son poco conocidos, pero se cree que se origina en una regulación inadecuada del eje hipotálamo-pituitario-adrenal en el nivel del hipotalamo.17 Esto representa un escollo para diagnosticar con precisión el síndrome de Cushing, y se necesita del asesoramiento de especialistas. 

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¿Cómo se maneja el síndrome de Cushing?

El tratamiento depende de la causa subyacente. La resección quirúrgica del tumor hipofisario, suprarrenal o productor de ACTH es el tratamiento primario de elección y es a menudo curativa.

 

Si la enfermedad es secundaria al tratamiento con glucocorticoides exógenos a continuación, se indica la titulación de la dosis de esteroides tan pronto como sea clínicamente posible. Interrumpir el tratamiento bruscamente puede correr el riesgo de precipitar una crisis suprarrenal debido a un tratamiento prolongado que puede haber causado la supresión del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, por lo que reducir los esteroides a dosis bajas o de mantenimiento es la intervención inicial más segura.

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Puntos clave 

• Considere el diagnóstico del síndrome de Cushing en pacientes que tienen signos discriminantes (tales como la osteoporosis temprana, miopatía, o contusión fácil) o múltiples características, especialmente si se hacen progresivamente más graves (como la diabetes y la hipertensión arterial refractaria asociada con complicaciones de órganos blanco).
   
• El retraso en el diagnóstico puede causar una enfermedad potencialmente mortal y daño orgánico irreversible y puede comprometer las opciones de manejo de cualquier tumor subyacente.
   
• Si se sospecha de síndrome de Cushing endógeno, consulte a un endocrinólogo, las posibles pruebas de detección incluyen cortisol libre urinario, cortisol salival y una prueba de supresión con dexametasona durante la noche.
   
• La resección quirúrgica puede curar causas endógenas del síndrome de Cushing.

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Fuente: Easily Missed? Cushing’s syndromeBMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f945 (Published 27 March 2013) Cite this as: BMJ 2013;346:f945 Julia Kate Prague, specialty registrar 1, Stephanie May, general practitioner2, Benjamin Cameron Whitelaw, consultant physician1 http://www.bmj.com/content/346/bmj.f945#T1

Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la neurohipófisis

Endocrinol Nutr 2007;54:23-33 - DOI: 10.1016/S1575-0922(07)71402-X

Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la neurohipófisis

Resumen

La homeostasis del agua corporal se halla regulada por la ingesta de agua que depende principalmente de la sed y de la excreción urinaria modulada, fundamentalmente, por la vasopresina (AVP). En ausencia de AVP el túbulo colector es impermeable a la difusión de agua, dando lugar a una diuresis acuosa o diluida con osmolalidades urinarias menores a 100mOsm/kg. Por el contrario, en presencia de AVP, la permeabilidad se incrementa considerablemente, el agua es reabsorbida libre de solutos y la orina alcanza osmolalidades superiores a 1.000mOsm/kg.

La diabetes insípida es el síndrome resultante de la alteración corporal del agua debido a una deficiencia en la secreción de AVP (diabetes insípida central o neurogénica) o por falta de acción de la AVP en el túbulo colector del riñón (diabetes insípida nefrogénica). El síndrome se caracteriza por poliuria con eliminación de grandes volúmenes de orina (>3,5 l/día), polidipsia y síntomas de tipo general.

Respecto a la etiología, en la diabetes insípida central existen formas familiares, y con mucha mayor frecuencia formas adquiridas: tras cirugía hipotálamo-hipofisaria o traumatismos craneoencefálicos, tumores, granulomas, idiopáticas y otras. La diabetes insípida nefrogénica puede estar producida, a su vez, por causa genéticas o familiares o adquiridas secundarias a fármacos, alteraciones metabólicas y otras.

Las pruebas diagnósticas en los estados poliúricos incluyen un estudio basal con determinaciones simultáneas de la osmolalidad plasmática y urinaria, y si éstas no son concluyentes, la prueba de deprivación del agua o prueba de la sed, que permite discernir entre el cuadro de potomanía, y la diabetes insípida, bien central o bien nefrogénica.

El diagnóstico de una diabetes insípida neurogénica obliga a la realización de una resonancia magnética hipotálamo-hipofisaria y al estudio hormonal de la hipófisis anterior. El análogo de la vasopresina, la desmopresina, es el tratamiento de elección de la diabetes insípida central.

El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) es el cuadro derivado de la secreción no fisiológica de AVP y se caracteriza por la presencia de hiponatremia debida a la disminución en la excreción de agua libre. El síndrome puede estar producido por tumores, procesos neurológicos, pulmonares y fármacos. El diagnóstico se realiza con la demostración de hiponatremia, con hipoosmolalidad plasmática, osmolalidad urinaria elevada y ausencia de estados de depleción de volumen, hipervolémicos o insuficiencia renal, así como función tiroidea y adrenal normal.

El tratamiento se basa en la restricción hídrica en casos de hiponatremia leve y moderada, precisando aporte de suero salino hipertónico en caso de hiponatremia grave.