Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido.
Figura 1
El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.
Figura 2
El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).
El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.
Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?
A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.
Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso.
La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>
Fig 3
El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).
El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño. 
Figura 4
Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)
El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.
Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.
Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI
Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI
Conclusiones del caso
El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.
Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.
Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido.
Figura 1
El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.
Figura 2
El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).
El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.
Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?
A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.
Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso.
La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>
Fig 3
El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).
El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño.
Figura 4
Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)
El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.
Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.
Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI
Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI
Conclusiones del caso
El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.
Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.
Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido.
Figura 1
El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.
Figura 2
El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).
El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.
Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?
A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.
Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso.
La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>
Fig 3
El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).
El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño.
Figura 4
Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)
El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.
Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.
Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI
Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI
Conclusiones del caso
El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.
Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.
Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido.
Figura 1
El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.
Figura 2
El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).
El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.
Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?
A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.
Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso.
La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>
Fig 3
El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).
El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño.
Figura 4
Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)
El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.
Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.
Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI
Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI
Conclusiones del caso
El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.
Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.
