QT or Not QT?

QT or Not QT?

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina


Una mujer de 35 años fue enviada a una clínica especializada en arritmias debido a palpitaciones y a un hallazgo de extrasístoles ventriculares en un registro Holter. 

Ella no tenía antecedentes cardíacos y su electrocardiograma (Figura 1) y ecocardiograma fueron interpretados como normales.





Las extrasístoles son comunes en pacientes sanos. Para la mayoría de estos pacientes, esta condición no requiere tratamiento específico. Sin embargo, los médicos debemos identificar los raros pacientes que están en riesgo de arritmias letales. El dato de un ecocardiograma normal es de suma importancia debido a que las arritmias son a menudo benignas en ausencia de enfermedad cardíaca. Yo quisiera, sin embargo, enfocar mi approach diagnóstico en los síntomas sugestivos de taquiarritmias (tal como una sensación de aceleramiento de los latidos cadíacos que cesa abruptamente), e interrogaría a la paciente sobre antecedentes de síncope, mareos, o antecedentes de muerte súbita en la familia. Cualquiera de esas preguntas contestadas positivamente me haría preocupar acerca de una arritmia maligna. Esta consideración es importante, debido a que su intervalo QT corregido es 448 mseg, es decir, que está en el límite superior del rango normal para la mujer. Más aún, el intervalo QT en el trazado Holter, impresiona francamente anormal (Figura 1) 


La paciente estaba casada, tenía tres hijos, y se consideraba a si misma como “en perfecto estado de salud”. Dos meses antes, sin embargo, ella refirió haber padecido un episodio de “convulsiones” mientras miraba televisión. Su esposo, quien presenció el evento, dijo que ella “se puso azul y comenzó a presentar convulsiones”. Un vecino le practicó “respiración boca a boca” mientras él buscaba auxilio. Al momento de arribar los paramédicos, la paciente había recuperado la conciencia pero seguía “muy somnolienta”. Fue internada en un hospital, donde se constató fiebre a su ingreso. Permaneció confusa por 6 horas pero después se recuperó totalmente. Fue dada de alta con diagnóstico de “trastorno convulsivo”, pero no se le administró medicación antiepiléptica, debido a que era su primer episodio de convulsiones. Semanas más tarde, la paciente comenzó a sentir náuseas, y a tener palpitaciones, lo cual le sugirió embarazo, realizándose un test de medida de subunidad beta de gonadotrofina coriónica en orina que fue positivo. Las palpitaciones la llevaron a que se les colocara un Holter y posteriormente fuera derivada a nuestra clínica de arritmias.


Esta información refuerza mi impresión de que estamos frente a un síndrome de QT largo. La fiebre, es, a menudo, un disparador de arritmias malignas, y éstas, son confundidas frecuentemente con epilepsia. La recuperación rápida es la regla en las arritmias ventriculares, mientras que un período de somnolencia y pereza, sigue a los episodios convulsivos de origen epilépticos. Sin embargo, las arritmias en pacientescon síndrome de QT largo son a veces lo suficientemente prolongados para causar anoxia cerebral, aunque ellos se detengan espontaneamente. Si mi impresión es correcta, la paciente tiene suerte de seguir viva. Las formas secundarias o adquiridas de síndrome de QT largo pueden ser debidas a drogas (tales como agentes antiarrítmicos, antihistamínicos, y antibióticos), o a anormalidades metabólicas. Por lo tanto, debemos saber, qué medicaciones estaba tomando y debemos ver análisis químicos de sangre. Para explorar la posibilidad de un síndrome de QT largo congénito debemos explorar los antecedentes familiares y solicitar electrocardiogramas de sus parientes.
La paciente era la hija única de padres sanos. Sus hijos eran sanos y tenían electrocardiogramas normales. Dos primos maternos, tenían antecedentes de síncope (diagnosticados como “vasovagal” e “histéricos”), pero no había antecedentes familiares de muerte súbita. La paciente no estaba tomando ninguna medicación. Su examen físico era normal, con una frecuencia cardíaca de 80 latidos por minuto, y una tensión arterial de 120/70 mmHg, con una temperatura de 36,2ºC. Un análisis de sangre completo, que incluía electrolitos, nivel de magnesio, tests hepáticos y renales, así como función tiroidea eran todos normales. El embarazo fue confirmado.

Un síncope arrítmico en pacientes con síndrome de QT largo, es a menudo confundido con síncope vaso-vagal o síncope histérico. El hecho de que la paciente tenga dos primos con tales diagnósticos es consistente con la presencia de un síndrome de QT largo familiar. Al mismo tiempo, esta información no prueba nada. En términos de score diagnóstico, de acuerdo a consensos de síndrome de QT largo congénito, estamos en un rango de “probable síndrome de QT largo” (1). Yo recomendaría en este punto, screening genético. Un resultado positivo, confirmaría el diagnóstico, aunque un resultado negativo no descartaría, ya que las mutaciones no son siempre encontradas en pacientes con el trastorno. En cualquier caso, el testeo genético puede tomar meses y esta paciente requiere tratamiento. Yo comenzaría administrándole propanolol, y la instruiría acerca de evitar la ingesta de diuréticos, y medicamentos que bloqueen los canales de potasio, debido a que estas drogas pueden causar arritmias en pacientes con anormalidades del QT. Yo recomendaría con confianza betabloqueantes a pesar del embarazo de la paciente, debido a que estas drogas tienen escaso potencial teratogénico, y las taquiarritmias tienen mayor riesgo para el feto que estas drogas.
La paciente fue hospitalizada, y se le administró metoprolol 25 mg 2 veces por día. Dos horas más tarde, ella tuvo múltiples episodios de presíncope como resultado de arritmias ventriculares (Figura 2A).





Yo generalmente no indico internación para comenzar a administrar beta-bloqueantes, aunque estoy feliz de que la hayan indicado en este caso. La arritmia es típica de torsión de punta (Figura 2A), pero estoy perplejo del hecho de que haya aparecido inmediatamente después de la primera dosis de beta-bloqueante. Quizás el stress emocional relacionado a la hospitalización es el disparador real. Yo aumentaría por lo tanto la dosis de beta-bloqueantes mientras continúo monitoreando a la paciente. Si la arritmia empeora, la trataría con magnesio intravenoso o bloqueantes de los canales del calcio. Si todos estos approaches prueban no ser exitosos yo implantaría un marcapaso. Aumentando la frecuencia a través del marcapaseo es probable que se supriman las arritmias por acortamiento del intervalo QT y acortando las pausas que facilitan las arritmias por torsión de punta.
La administración de magnesio, potasio, y diazepan suprimió transitoriamente las arritmias, pero después reaparecieron episodios de arritmia por torsión de punta. Después de discutir con la paciente sobre los riesgos potenciales de la radiación X para el feto, ella estuvo de acuerdo en colocar un electrodo temporario a través de la vena subclavia al ventrículo derecho bajo control fluoroscópico. El abdomen de la paciente fue protegido por una cobertura de plomo durante el procedimiento. El marcapaseo a una frecuencia de 110 por minuto suprimió completamente la arritmia ventricular. En los días siguientes, la frecuencia cardíaca fue disminuída a 80 latidos por minuto, mientras que la dosis de metoprolol se aumentó a 200 mg por día. Las náuseas de la paciente empeoraron, pero no tuvo más arritmias

Aunque algunos recomendarían implantar un cardiodesfibrilador automático en este punto, yo creo que la paciente estará protegida a largo plazo por dosis altas de bete-bloqueantes y por la implantación de un marcapaso. El hecho de que la arritmia haya respondido al marcapaseo es de buen pronóstico en cuanto a la respuesta sostenida.
Se colocó un marcapaso bicameral. Se continuó con metoprolol (200 mg/día) y la frecuencia del marcapaseo fue reducida a 70 latidos por minuto. Tres días más tarde, mientras la paciente se estaba preparando para dejar el hospital, tuvo una fibrilación ventricular y paro cardíaco. Después de la desfibrilación, ella recuperó la conciencia, pero estaba muy agitada y con una TA de 190/130 mmHg. La presión sanguínea disminuyó a 110/80 mmHg después de un sedante administrado por vía intravenosa. El resultado del examen físico en ese momento era normal, así como los electrolitos séricos y los hallazgos del ecocardiograma. Un electrocardiograma (con el marcapaso temporariamente detenido) mostró una inversión profunda de la onda T (Figura 2 B). Se le administró lidocaína intravenosa durante 24 horas, y la frecuencia de marcapaseo se aumentó a 100 por minuto. Durante los días siguientes, la paciente permaneció libre de arritmias pero reportó tener constante fatiga y estado nauseoso. Ella lucía pálida y tenía una hipotensión postural marcada.

La brusca inversión de la onda T me trae a la mente la isquemia miocárdica como causa potencial de fibrilación ventricular. Sin embargo, los cambios electrocardiográficos dramáticos como los vistos en este caso, son hallazgos comunes en pacientes con síndrome de QT largo. Dado que no hay anormalidades segmentarias de la motilidad parietal en el ecocardiograma, creo que no se requiere una angiografía coronaria. No se si un marcapaseo a una frecuencia mayor, hubiera prevenido la arritmia maligna, pero la frecuencia de 70 por minuto evidentemente no es suficiente para prevenir la torsión de punta. El aumento de la dosis de beta-bloqueantes no es una opción debido a la hipotensión sintomática de la paciente. En este punto, las opciones son la denervación simpática del corazón izquierdo, y la implantación de un cardiodesfibrilador automático.
La dosis de metoprolol se aumentó a 300 mg por día, y se decidió cambiar el marcapaso dual por un cardiodesfibrilador. Debido al curso maligno de la enfermedad, se recomendó la interrupción del embarazo. Se llevó a cabo un aborto terapéutico por dilatación y curetage del útero. Durante este procedimiento, la presión sistólica cayó a 60 mmHg pero rápidamente aumentó después de la administración de líquidos. Después del aborto, las náuseas empeoraron. La presión arterial osciló entre 160/110 a 120/60 mmHg estando en cama, pero disminuía a 40 mmHg cada vez que se incorporaba y dejaba su lecho.

Cuál es el diagnóstico? 
Tiene esta paciente un feocromocitoma? Un feocromocitoma sería una causa inusual de síndrome de QT largo, pero explicaría el curso maligno y el aumento de la presión arterial siguiendo a la iniciación de los beta-bloqueantes. Deberían ser medidos los niveles urinarios y plasmáticos de catecolaminas.
El nivel plasmático de norepinefrina (3556 pg/ml) era muy alto, así como los niveles de epinefrina, norepinefrina, y dopamina. La TAC reveló un gran tumor de la glándula adrenal derecha (4 cm de diámetro). Se inició tratamiento con fenoxibenzamina y líquidos intravenosos , lo cual resolvió los síntomas de la paciente y sus alteraciones electrocardiográficas. Dos semanas más tarde, el tumor, y la adrenal fueron resecados. La paciente fue dada de alta sin medicación. Ella se embarazó rápidamente, lo cual no permitió retirar su marcapaso, operación que fue realizada después de dar a luz un niño sano.

Comentario:

En medicina clínica, la resolución de los problemas, es producto de una minuciosa historia clínica, que incluye un exhaustivo interrogatorio, seguido de un examen físico y la solicitud de estudios complementarios. Con este orden, se llega al diagnóstico correcto la mayoría de las veces. Sin embargo, a veces este orden no siempre da buenos resultados, y hay caminos alternativos, no ortodoxos que pueden en ocasiones resolver problemas.
Por ejemplo, los especialistas revisan la historia del paciente y miran resultados de laboratorio antes de obtener una conversación con el paciente. Los cardiólogos, a menudo examinan el electrocardiograma en el mismo momento en que escuchan la historia del paciente , o aún antes de hacerlo.Los internistas, tienden a generar hipótesis de trabajo basados en información parcial (2) Esto es cierto en el caso en discusión aquí. Un diagnóstico tentativo de síndrome de QT largo fue hecho en base a los hallazgos electrocardiográficos, y toda la información subsecuente, fue interpretada en base a esa estrecha perspectiva. Consecuentemente , el episodio sincopal, que había sido interpretado como epilepsia en otro hospital, fue inmediatamente interpretado como un evento arrítmico. Más aún, este episodio fue interpretado como la confirmación del trabajo diagnóstico, el síndrome de QT largo era correcto.
A continuación el médico que discutió el caso, consideró brevemente la posibilidad de que la paciente tuviera una forma secundaria de la enfermedad, pero este razonamiento fue rápidamente abandonado, debido a que ninguna causa obvia de síndrome de QT largo adquirido estaban presentes. El intervalo QT puede estar prolongado por un número de drogas, o debido a anormalidades metabólicas, bradiarritmias, desnutrición, e injurias al sitema nervioso central (3). El médico que discutió el caso excluyó las primeras dos categorías debido a que la paciente no estaba tomando medicaciones, y el nivel de electrolitos séricos estaba normal. Él no mencionó otras entidades. Consecuentemente, él, estrechó su diagnóstico diferencial a un síndrome de QT largo congénito. Recomendó un estudio genético, el único test que, de ser positivo, confirmaría el diagnóstico (4). Sin embargo, él también tuvo en cuenta que un test negativo, no excluiría el diagnóstico, ya que solo 50% de las familias con síndrome de QT largo congénito tienen alguno de los genotipos conocidos asociados con esta enfermedad (5). Ya que la paciente fue considerada de alto riesgo, la terapia con beta-bloqueantes fue comenzada sin dilaciones. Este tratamiento resultó en un agravamiento de los síntomas, que fueron finalmente causados por un tumor adrenal.
Más de medio siglo atrás, como parte de un examen forense del primer paciente reportado como síndrome de QT largo (6) Jervell y Lange-Nielsen examinaron específicamente las suprarrenales. Cuando un intervalo QT estuvo asociado con una forma familiar de muerte súbita (el llamado hoy-día síndrome de Romano-Ward, una forma dominante autosómica no asociada a sordera) (7,8) el feocromocitoma fue una de las primeras explicaciones propuestas (9). En 1988, la prolongación del intervalo QT como resultado de un feocromocitoma, con normalización del intervalo después de la resección del tumor fue descripto (10). Sin embargo, es cierto que la entidad es poco frecuente, y explica porque ninguno de los clínicos que atendieron a la paciente lo pensara, y tampoco lo hiciera el médico que discutió el caso. Esto es claramente una presentación inusual de una enfermedad inusual.
Sin embargo, la paciente también tenía náuseas, hipertensión paroxística, e hipotensión postural, una tríada bastante característica del feocromocitoma (13) y esas pistas no fueron perseguidas. Las náuseas se adjudicaron al embarazo. La hipotensión postural es típica del feocromocitoma, si ocurre antes de que la hipertensión sea tratada. En tales casos, la depleción de volumen intravascular, como resultado de una vasoconstricción de larga data, es al menos en parte responsable (13). Sin embargo, debido a que nuestra paciente presentó hipotensión después de que se le administraron beta-bloqueantes, su hipotensión fue atribuida a efecto colateral de la medicación. El agravamiento de la arritmia fue atribuida al stress.
Retrospectivamente, parece que a mayor dosis de beta-bloqueantes, peores eran los síntomas. Así, en vez de reconsiderar el algoritmo diagnóstico desde un principio, el clínico aumentó la dosis. Este tipo de conducta diagnóstica, es independiente del entrenamiento y de la experiencia. En otras palabras, los clínicos experimentados (como el que discutió el caso) tienen la misma chance de cometer errores que los médicos de menor experiencia en este tipo de casos.
Aunque el empeoramiento de la hipertensión después de la iniciación de la terapia beta-bloqueante en un paciente con feocromocitoma puede ser atribuído al bloqueo de la vasodilatación beta-adrenérgica (con vasoconstricción alfa-adrenérgica sin oposición), es más dificultoso explicar una exacerbación de la arritmia frente a esas circunstancias. La estimulación alfa adrenérgica prolonga el potencial de acción. En experimentos en animales, sin embargo, la estimulación alfa adrenérgica provocó arritmias ventriculares sólo cuando los canales de potasio estaban bloqueados, mimetizando así un síndrome de QT largo congénito o anormalidad en la repolarización (15,16,17)
FuenteFrom the Department of Cardiology, Sourasky-Tel Aviv Medical Center and Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel (S.V., R.F., A.R., B.B.); and the Department of Cardiology, University of Pavia and Policlinico San Matteo Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Pavia, Italy (P.J.S.).
Address reprint requests to Dr. Viskin at the Department of Cardiology, Tel Aviv Medical Center, Weizman 6, Tel Aviv 64239, Israel, or at viskin_s{at}netvision.net.il .
Traducido de:
“QT or not QT?”
Sami Viskin, M.D., Roman Fish, M.D., Arie Roth, M.D., Peter J. Schwartz, M.D., and Bernard Belhassen, M.D.
Clinical problem-solving
Volume 343:352-356 August 3, 2000 Number 5
The New Englan Journal of Medicine

Mejor respuesta.

Mejor respuesta.

En un estudio de TAC para la evaluación de un dolor epigástrico en una mujer de 60 años de edad, se encuentra una masa de 3 cm de diámetro en la glándula suprarrenal izquierda. La paciente no tiene antecedentes de tuberculosis, no ha vivido en ninguna región endémica para histoplasmosis, y no tiene antecedentes de procesos malignos, ni ninguna razón para sospecharlos actualmente. Se considera en buen estado de salud, tiene buen apetito, no ha perdido peso, y frecuentemente dona sangre, la donación más reciente fue realizada hace 7 días. El examen físico muestra signos vitales normales, no hay signos de síndrome de Cushing, ni evidencias de hirsutismo ni de virilización.

El mejor paso siguiente debería ser:
A) Medición de metanefrinas urinarias.
B) Estudio de RMN abdominal con imágenes de ponderación T1 y T2.
C) Aspiración con aguja fina de la mas suprarrenal.
D) Extirpación quirúrgica de la masa.
E) Conducta expectante.
Respuesta correcta: A
Objetivo educacional: Reconocer las manifestaciones clínicas de una masa suprarrenal descubierta incidentalmente, y seleccionar el test más apropiado para confirmar el diagnóstico.

Esta mujer de 60 años de edad tiene una gran masa suprarrenal, y aún cuando la probabilidad de que la masa sea maligna está incrementada en virtud de su tamaño, las probabilidades son mucho mayores (60 a 1) de que la masa sea benigna. 
El primer paso en la evaluación de una masa en la suprarrenal consiste en excluir un trastorno secretorio de la glándula, tal como un síndrome de Cushing o un feocromocitoma. Como regla, todas las masas funcionantes de la glándula adrenal deben ser extirpadas quirúrgicamente, si es posible. Sin embargo, la evaluación clínica de esta paciente no muestra incremento de la secreción de glucocorticoides, mineralocorticoides ni andrógenos.
El siguiente paso consiste en excluir el feocromocitoma. El feocromocitoma en la mayoría de las series corresponde a 6% de las masas descubiertas incidentalmente. La prevalencia del feocromocitoma en los pacientes con una masa adrenal descubierta incidentalmente es mucho mayor que en cualquier otro grupo diagnóstico, tal como el de los pacientes con hipertensión episódica o sostenida.Dado que la presentación clínica del feocromocitoma es tan proteiforme, la medición de las metanefrinas urinarias está indicada en todos los pacientes con una masa descubierta incidentalmente en la glándula suprarrenal. 
En este punto, los pacientes con un proceso maligno ya conocido deben volver a la atención de su oncólogo, dado que la masa es una metástasis o una lesión benigna, y ninguna de las dos requiere una mayor evaluación. Con los restantes pacientes se pueden poner en práctica dos estrategias: la aspiración con aguja fina, principalmente para excluir metástasis en la glándula suprarrenal que implicarían la presencia de un cáncer primario desconocido, y la conducta expectante. La desventaja de la conducta expectante es que se demora el diagnóstico de enfermedad metastásica en la glándula suprarrenal en 5% a 25% de los pacientes con una masa adrenal.
Las imágenes de RMN con ponderación en T1 y T2 pueden brindar indicios de malignidad si la masa es brillante en las imágenes con ponderación T2. No obstante, el estudio es imperfecto y el diagnóstico no se puede basar en esta diferenciación. Finalmente, es poco probable que la intervención quirúrgica en esta etapa de la evaluación sea útil, y debe ser reservada para las masas que muestran un claro crecimiento en la TAC.

Fuente:MKSAP (Medical Knowledge Self- Assesment Program). American College of Physicians

Imágenes de la sala. Mixedema

Imágenes de la sala. Mixedema

Mixedema

Mujer de 46años con dolores oseos

Mujer de 46 años con dolores óseos.

Una mujer de 46 años fue vista en una clínica de ortopedia oncológica debido a dolor en cadera y pierna derechas. Varios meses antes, había presentado dolor en la parte media y alta del muslo derecho, que aumentó gradualmente en intensidad a pesar del tratamiento con ibuprofen, pantoprazol, y acetaminofen-codeína. 
Cuatro semanas antes de esta evaluación, ella fue vista en otro hospital. En el examen, sus signos vitales estaban normales; su altura era de 156,2 cm, y su peso 44,5 kg. Había dolor en los músculos aductores medios, no había limitación en la movilidad activa ni pasiva de la cadera, y había dolor en la posición de pie. Dos semanas más tarde, una radiografía fue obtenida mostrando osteopenia difusa, una hiperclaridad mal definida en la región metadiafisaria de la tibia izquierda y elementos metálicos quirúrgicos en la cadera y cuello femoral derechos. Un centelleograma óseo mostró áreas de captación aumentada en hemipelvis derecha, en la región proximal de la tibia izquierda, y en el cráneo. Se derivó al servicio de ortopedia oncológica de este hospital.
A la edad de 25 años se hizo diagnóstico de enfermedad celíaca en base al examen de una biopsia de intestino delgado, al que la paciente había sido sometida, después de 3 meses de diarrea asociada a pérdida de 13,6 kg de peso en ese tiempo. En ese momento, su altura era de 162,6 cm y su peso de 41,7 kg, y se diagnosticó osteoporosis. Una fractura de muñeca derecha había ocurrido en la niñez, y a la edad de 12 años sufrió una epifisiolisis traumática de cadera derecha que había sido tratada con una reducción abierta y fijación interna.
Quince meses antes de la actual evaluación en este hospital, la paciente había tenido un accidente automovilístico; en ese momento se hicieron Rx de pelvis, cadera derecha, columna cervical, y tórax, las cuales revelaron profunda osteopenia y moderada cifosis pero no fracturas.
Los resultados de los tests de laboratorio realizados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de laboratorio. 

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La paciente estaba casada, trabajaba en una oficina, y tenía dos hijos, ambos nacidos por cesárea. No refería alergias. Su medicación incluia clonacepan, oxicodona-acetaminofen, alendronato (intermitentemente por 1 año) y suplementos de hierro. Tomaba vitamina D y suplementos de calcio intermitentemente y seguía una dieta libre de gluten en forma intermitente. No tomaba diuréticos ni tenía historia de exposición a radiaciones. Su padre tenía epilepsia postraumática y cáncer de colon, su madre tenía enfermedad de Parkinson y osteoporosis, y su abuela, cáncer de pulmón.
En el examen, la paciente impresionaba en buen estado general. Su marcha era antálgica, y había dolor en la rotación externa e interna de la cadera derecha. No había dolor a la movilización activa ni pasiva de otras articulaciones, ni dolía la compresión de la pelvis. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos, glucosa, y bilirrubina fue normal. Los resultados de otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.

Estudios de imágenes fueron llevados a cabo durante el mes siguiente. La RMN de las piernas y de la pelvis, llevada a cabo después de la administración de gadolinio, reveló múltiples masas intraóseas, incluyendo una gran masa (8 cm por 7 cm por 3,5 cm) en la región posterior de la hemipelvis derecha, y una lesión menor (3,3 cm por 1,5 cm por 1,8 cm)en la región anterosuperior de la tibia izquierda. Otras pequeñas anormalidades fueron también vistas. Había realce homogéneo de las lesiones. Esos hallazgos estaban sobreimpuestos sobre una alteración generalizada de la señal de la médula ósea, caracterizada por baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2 (hallazgos sugestivos de un proceso infiltrativo reemplazando la médula ósea).
Las Rx de cráneo mostraron profunda osteopenia con distribución en parches. Las Rx de caderas y pelvis, mostraron la presencia de objetos ortopédicos metálicos en cuello femoral derecho y una pequeña hipodensidad a lo largo de la rama isquiopubiana derecha.
La TAC de tórax, abdomen y pelvis sugirió la posibilidad de lesiones líticas en ambas cabezas humerales. También mostraron resorción de la unión esterno-manubrial; un nódulo de 2 mm de diámetro, en cada lóbulo pulmonar superior; una lesión de aspecto de partes blandas de alta densidad hacía procidencia en el esófago cervical hacia a derecha; una lesión destructiva del hueso ilíaco derecho por una masa de partes blandas; una lesión lítica mas chica en isquion; y cambios difusos en el resto de los huesos ilíacos y sacro bilateralmente. Una RMN de cerebro fue normal.

Cuatro semanas después de la evaluación inicial, la paciente fue derivada a un cirujano oncólogico con orientación endocrinológica. Además del dolor óseo, la paciente tenía fatiga, pero no tenía constipación, dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad muscular, pérdida de memoria, úlcera péptica, o pancreatitis. Su altura era de 154,9 cm, y el peso era de 48,4 kg. Su presión sanguínea era de 92/56 mmHg, y su pulso de 68 por minuto; la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. La temperatura era normal. El examen de la glándula tiroides mostró que esta era normal; no había ganglios linfáticos agrandados palpables. El resto del examen físico no había variado de los hallazgos de 4 semanas antes. Un examen ultrasónico del cuello llevado a cabo en consultorio reveló una tiroides normal, y una estructura hipoecoica oval de 1,2 cm de diámetro, cerca del polo inferior derecho que era sugestivo de glándula paratiroides agrandada.

Se comenzó tratamiento con vitamina D (50.000 UI por semana), y se le aconsejo a la paciente que recomenzara una dieta libre de gluten. Se derivó a un endocrinólogo; en la primera visita, 1 semana más tarde, el examen físico mostró inflamación, pero sin dolor sobre la tibia izquierda en su región anterior; el resto del examen no mostró cambios; los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Diez días más tarde, se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.


Diagnóstico diferencial: 

Dr. Marie B. Demay: Esta mujer de 46 años, con antecedentes de enfermedad celíaca de larga data, y mala adherencia al tratamiento dietético, desarrolló dolor óseo, y en las radografías mostró lesiones óseas, que no estaban presentes 15 meses antes de la presentación. Son las lesiones esqueléticas consecuencia de enfermedad ósea metabólica o de un tumor maligno?

La osteoporosis no causa lesiones osteolíticas, pero otras enfermedades óseas metabólicas, como la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y la osteítis fibrosa quística deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial. Las imágenes serán de utilidad en el diagnóstico diferencial de estas entidades.

Dr. Daniel I. Rosenthal: Las radiografías de la columna y pelvis, obtenidas 1 año antes de la actual admisión debido a un accidente automovilístico, mostró severa osteopenia sin evidencia de fracturas (Figura 1 A).

Figura 1. Radiografías de pelvis y cráneo

Una radiografía de pelvis obtenidad debido a un accidente automovilístico 15 meses antes de la actual evaluación (Panel A) muestra profunda pérdida de hueso. Tornillos están presentes en cabeza y cuello femoral derecho. Una radiografía de pelvis de la actual evaluación (Panel B) muestra una lesión lítica de la rama isquiopubiana con fractura patológica (flecha). Una radiografía lateral de cráneo (Panel C) es difusamente anormal. El cráneo tiene un aspecto moteado, con áreas de densidad normal alternando con áreas de diminutas hipodensidades. Una vista amplificada del cráneo (Panel D) muestra la anormalidad ósea.

Se observan elementos metálicos en la región proximal del fémur de una fijación previa. En la región posterior del ilion, una débilmente visible línea esclerótica parece demarcar los bordes. Una radiografía de pelvis obtenida para la actual evaluación muestra una lesión lítica en el ilion derecho, delimitado por una débil línea esclerótica; la lesión es similar a la observada en una radiografía de pelvis previa (Figura 1 B). Además, hay una hipodensidad en el pubis inferior, que probablemente representa una fractura no desplazada. Una Rx de cráneo (Figuras 1 C y 1 D) muestran un patrón generalizado de densidad moteada, entremezclada con zonas óseas de desnsidad preservada.
La RMN de la pierna, llevada a cabo en la actual evaluación (Figura 2 Ay 2 B) muestra un área de anormalidad focal en la médula ósea de la tibia, sobreimpuesta en una médula ósea anormal dentro de la tibia. Un realce marcado de contraste es observado en el área anormal. La RMN de pelvis (Figura 2 C y 2 D) muestra reemplazo focal de la médula en la región posterior del ilion. Hay áreas centrales punteadas de baja intensidad de señal, que sugieren calcificación, o fragmentos óseos trabeculares retenidos. Un patrón de anormalidad difusa similar a la observada en la tibia, es también evidente.

Figura 2. RMN de pierna derecha y pelvis. 
Una RMN de pierna (Panel A) muestra una lesión ósea focal de la médula (flecha), con marcado realce de contraste indicando flujo sanguíneo aumentado. En un corte sagital de RMN en T2 de la pierna (Panel B), la médula ósea tiene una apariencia parcheada difusa. Hay reemplazo focal de la médula del ileon posterior derecho (Panel C, flechas). Las cortezas anterior y posterior parecen ausentes (Panel D
La TAC de las dos lesiones pélvicas (Figura 3 A, y 3B) muestra una masa de partes blandas en la médula ósea del ileon posterior derecho, extendiéndose anteriormente en los tejidos blandos debajo del músculo psoas.

Figura 3. TAC de pelvis.

Los estudios con TAC confirman la presencia de lesiones destructivas del ileon posterior (Panel A, flecha) Una imagen más caudal muestra lesiones líticas y un fractura patológica del pubis. (Panel B, flecha).

Dr. Demay: La enfermedad celíaca, que afecta aproximadamente 1% de la población de los EE UU, es consecuencia de sensibilidad al gluten del trigo ingerido y a proteínas relacionadas en la cebada y centeno. Esto lleva a la injuria mucosa del intestino delgado, pérdida de la estructura vellosa intestinal, y malabsorción.

Tumores malignos en la enfermedad celíaca.

Las lesiones esqueléticas de esta paciente despiertan preocupación acerca de cáncer. Los pacientes con enfermedad celíaca no tratada o tratada sin respuesta tienen una incidencia aumentada de linfomas intestinales de células T y adenocarcinomas. (1,2) El diagnóstico temprano y el tratamiento de la enfermedad celíaca pueden reducir el riesgo de neoplasia. (2) El diagnóstico en este caso fue hecho cuando la paciente tenía 21 años, pero su adherencia al tratamiento dietético fue pobre. Así, tanto un linfoma, como un carcinoma metastásico son causas potenciales de lesiones esqueléticas en este caso. Sin embargo, las metástasis esqueléticas de origen en el tubo digestivo serían muy inusuales, en ausencia de metástasis hepáticas, y la ausencia de dolor abdominal, síntomas generales, y citopenias en sangre periférica, hacen improbable también el compromiso de la médula ósea por un linfoma intestinal.

Hiperparatiroidismo en la enfermedad celíaca.

Los tests de laboratorio llevados a cabo 15 meses antes de la presentación reveláron una anemia microcítica, hallazgo consistente con deficiencia de hierro debido a malabsorción.
El calcio sérico del paciente estaba en el rango normal a bajo; sin embargo, ella tuvo hipofosfatemia, y un nivel de fosfatasa alcalina que era más de 3 veces el límite superior normal. En ausencia de enfermedad hepática, o niveles de calcio y fósforo anormales, un aumento aislado de la fosfatasa alcalina en una persona sana, sugiere el diagnóstico de enfermedad de Paget. Sin embargo, el bajo nivel de fósforo, sugiere otra causa de aumento de la fosfatasa alcalina. Aunque la hormona paratiroidea y los niveles de 25-hidroxivitamina D no fueron chequeados en ese momento, la presencia de hipofosfatemia en el contexto de nivel de calcio sérico normal a bajo, sugiere hiperparatiroidismo secundario, debido a malabsorción de calcio, y deficiencia de vitamina D. En el momento de la consulta, la paciente tenía hipocalcemia, hipofosfatemia, y un impresionante aumento de la hormona paratiroidea, acompañado de una deficiencia de vitamina D.

La presencia de hiperparatiroidismo es una respuesta homeostática a la hipocalcemia. La hormona paratiroidea aumenta la resorción ósea, a través de una actividad osteoclástica aumentada, (3) disminuye el clearence renal de calcio, aumenta el clearence renal de fósforo, y aumenta el nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D, estimulando la absorción intestinal de calcio.
Sin embargo, en esta paciente, la injuria a la mucosa intestinal, puede haber evitado un aumento en la absorción intestinal de calcio. Más aún, la hipofosfatemia y la hipocalcemia crónica, llevan a un fracaso en la mineralización de la matriz ósea, condición conocida como osteomalacia.

Con la osteomalacia, hay un marcado trastorno en la resorción de hueso debido a que la mayor parte del hueso mineralizado está cubierto por una matriz osteoide no mineralizada, que no puede entonces ser reabsorbida por los osteoclastos. Así, la hipocalcemia, puede ocurrir a pesar de la presencia de hiperparatiroidismo secundario, estimulando más aún las glándulas paratiroideas, y conduciendo a su agrandamiento.

En este caso, la presencia de un nivel de paratormona alta, en el contexto de un bajo nivel de vitamina D, bajo nivel de calcio y fósforo, y niveles normales de creatinina, son indicativos de hiperparatiroidismo secundario de larga data, asociado a deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio.

Sin embargo, las lesiones óseas, no son típicas de este trastorno. Los clásicos hallazgos observados en la osteomalacia son las seudofracturas, que corresponden a regiones de hueso no mineralizado que impresiona radiograficamente como una fractura. Esta paciente tiene lesiones líticas, que son más consistentes con osteítis fibrosa quística.

Osteítis Fibrosa Quística.

La Osteítis Fibrosa Quística (también conocida como enfermedad de Von Recklinghausen), es clásicamente vista en pacientes con hiperparatiroidismo primario. (4) Aunque era una condición común en el siglo pasado, es raramente vista hoy en día, probablemente debido a que los tests bioquímicos de rutina identifican antes a los pacientes con hiperparatiroidismo primario, sin darle al proceso el tiempo necesario para que desarrollen las complicaciones esqueléticas. (5) La osteítis fibrosa quística se caracteriza por desmineralización esquelética generalizada, resorción ósea subperióstica que conduce al afinamiento cortical, la presencia de tumores pardos (osteoclastomas) que son manifestados como lesiones líticas, y quistes óseos que pueden disrumpir la corteza que los recubre. Las Rx de cráneo revela una apariencia en “sal y pimienta”, con pérdida de la definición de la corteza, como se vió en esta paciente, y reemplazo fibrovascular de la médula ósea, que puede dar cuenta de los cambios de la médula ósea observados en la RMN.

La osteítis fibrosa quística es extremadamente rara en el hiperparatiroidismo secundario asociado a malabsorción de calcio debido a que los osteoclastos no pueden reabsorber el hueso no mineralizado.

Sin embargo, la adherencia intermitente al régimen dietético de esta paciente puede haber llevado a normalización de sus niveles de calcio y fósforo, y a mineralización de las lesiones osteomalácicas. En casos de hiperparatiroidismo de larga data, puede llevar varios meses la normalización de los niveles de hormona paratiroidea; consecuentemente, elevaciones persistentes de esos niveles, cuando las lesiones osteomalácicas han sido mineralizadas, conduciría al desarrolllo de tumores pardos y de quistes óseos. Un nivel de parathormona crónicamente elevada podría esperarse que lleve a cambios fibrovasculares en la médula ósea. Un reciente reporte notó la presencia de lesiones líticas en un paciente con hiperparatiroidismo secundario (6) que se resolvió con terapia con vitamina D.

Adenoma o carcinoma paratiroideo
Los marcadamente elevados niveles de hormona paratiroidea son compatibles con el diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario debido a deficiencia de calcio y vitamina D, pero ellos pueden estar asociados con adenoma o carcinoma paratiroideo. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la autonomía paratiroidea puede desarrollar debido a cambios genéticos que resultan en expansión clonal de células, que lleva a función autónoma de una o más glándulas. En este caso, la presencia en el examen ultrasónico de lo que parece ser una glándula paratiroidea agrandada puede reflejar hiperplasia asimétrica, o la presencia de adenoma. Sin embargo, no hay evidencia que este paciente tuviera autonomía paratiroidea.
Tampoco se puede descartar la remota posibilidad que esta paciente tenga carcinoma paratiroideo con metástasis óseas. Los cánceres paratiroideos han sido reportados en pacientes con enfermedad celíaca (7,8) así como en aquellos con hiperplasia paratiroidea por insuficiencia renal crónica. En tales pacientes, se ha propuesto que la estimulación crónica de las glándulas paratiroides conduce no solo a la autonomía, sino también a la transformación maligna; sin embargo, los carcinomas paratiroideos son extremadamente raros, y ese diagnóstico es improbable.

Resumen:

Yo creo que este paciente tiene osteítis fibrosa quística debido a hiperparatiroidismo secundario, a consecuencia de enfermedad celíaca, con malabsorción de vitamina D y calcio. Aunque la apariencia del cráneo en “sal y pimienta” es un hallazgo clásico en el hiperparatiroidismo, y las lesiones tibiales tienen características de tumor pardo, la naturaleza destructiva de las lesiones de la cresta ilíaca son de alguna preocupación. Para establecer el diagnóstico y descartar tumor maligno, una biopsia de cresta ilíaca debe ser llevada a cabo.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Podemos saber cuál es el diagnóstico de los estudiantes?

Diagnóstico de estudiantes de la Harvard Medical School : Esta paciente tenía una enfermedad celíaca, osteopenia, y dolor óseo, con bajos niveles séricos de calcio, fósforo y vitamina D, y un alto nivel de hormona paratiroidea. Las imágenes radiográficas mostraron lesiones líticas pero con realce, una apariencia craneal en “sal y pimienta” y había un nódulo en el cuello sugestivo de agrandamiento de la glándula paratiroidea. Juntos, esos hallazgos sugieren el diagnóstico de deficiencia de vitamina D debido a malabsorción, que condujo a severa hipocalcemia de larga data, hiperparatiroidismo secundario y tumores pardos de hueso.

Dr. Harris: Drs. Stephen and Barbesino, podrían decirnos qué pensaron cuando vieron por primera vez a esta paciente?

Dr. Antonia Stephen (Cirugía endocrinológica): Esta paciente me fue derivada por un cirujano ortopédico en el momento de la presentación inicial, antes de la consulta al servicio de Clínica Médica. Yo creí que los resultados de los tests de laboratorio eran consistentes con hiperparatiroidismo secundario. Llevé a cabo un examen con ultrasonido en mi consultorio y noté una lesión oval, hipoecoica, de 1,2 cm de diámetro lindante con el polo inferior derecho de la tiroides, que sugirió adenoma paratiroideo inferior derecho; no fueron vistas otras zonas de agrandamiento paratiroideo. Esto no es típico de hiperparatiroidismo secundario, en el que se hubiera esperado agrandamiento de las cuatro glándulas. Sin embargo, yo sospeché que la paciente tenía agrandamiento de las cuatro glándulas, con una glándula dominante vista en la ultrasonografía.

Dr. Giuseppe Barbesino (Endocrinología): Cuando ví por primera vez a esta paciente, pensé que tenía un severo hiperparatiroidismo secundario con osteítis fibrosa quística por malabsorción de calcio y vitamina D de larga data. Yo solicité una biopsia guiada por TAC de las cresta ilíaca.

Discusión patológica

Dr. Vikram Deshpande: El diagnóstico de la muestra de biopsia no contenía hueso cortical, y consistía en células gigantes multinucleadas, consistentes con osteoclastos, y células del estroma, que iban desde ovales hasta algunas con forma de huso. (Figura 4) Abundante pigmento de hemosiderina estaba presente. En el examen macroscópico, la hemosiderina le daba a la muestra una apariencia marrón o “parda”. La apariencia histológica era característica de un tumor pardo. Una muestra de biopsia intestinal llevada acabo 25 años antes no estaba disponible para revisión, aunque fue informada como atrofia vellositaria consistente con enfermedad celíaca.

Figura 4: Biopsia del hueso ilíaco (Hematoxilina y eosina)
A baja magnificación (Panel A), el hueso es visto siendo reemplazado por un infiltrado de células gigantes en aguja. A mayor aumento (Panel B), las células gigantes osteoclásticas, y las células mononucleares del estroma son vistas, hallazgos consistentes con tumor pardo de hiperparatiroidismo.

El marcador histológico de la osteítis fibrosa quística es la osteítis disecante y la proliferación paratrabecular de células en huso que muestran diferenciación con la línea osteoblástica. (9) La muestra de biopsia de esta paciente no tenía hueso lamelar, por lo tanto no se pudo evaluar para esos cambios histológicos. Los llamados tumores pardos se forman cuando hay una extensa destrucción ósea, con hemorragias y acumulación de gran número de células gigantes osteoclásticas.

Discusión de manejo.

Dr. Demay: La osteítis fibrosa quística debe responder a la terapia médica, incluyendo adherencia a la dieta libre de gluten, suplementación de calcio, y reposición de vitamina D (6); al normalizar los niveles séricos de calcio, cabría esperar un descenso de los niveles de parathormona. Sin embargo, debido a la cronicidad del hiperparatiroidismo secundario, esta paciente tiene agrandamiento de sus glándulas paratiroideas, lo que significa que los niveles de parathormona pueden no normalizarse hasta que las glándulas involucionen en tamaño, lo que podría tomar varios meses de normocalcemia. La adecuación de los niveles de vitamina D y calcio a través de la suplementación, debe ser monitoreada midiendo niveles séricos de calcio y 25-hidroxivitamina D, así como evaluar la orina de 24 hs para evaluar niveles de calcio. Aunque los hallazgos del ultrasonido en este caso no son consistentes con el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario; así , la paratiroidectomía no está indicada a menos que el tratamiento desenmascare autonomía paratiroidea.

Dr. Harris: Dr. Barbesino, como manejó a la paciente?

Dr. Barbesino: Yo recomendé a la paciente que reasumiera la dieta libre de gluten, y que tome vitamina D y altas dosis de calcio. Le recomendé visitas frecuentes para tests en sangre.
Mi preocupación era que como tenía una sola glándula agrandada, con niveles de parathormona marcadamente elevados, podría tener un hiperparatiroidismo terciario (autónomo) enmascarado por la hipocalcemia o normocalcemia por la malabsorción, y que cuando comenzara a cumplir correctamente con la dieta pudiese manifestarse la hipercalcemia, potenciada por las altas dosis de calcio y vitamina D en la dieta.
Desafortunadamente la paciente no regresó a visitas de seguimiento a pesar de numerosos llamados telefónicos y cartas enviadas

Dr. Harris: Usted cree que la corta estatura de la paciente y las fracturas que ella tuvo antes del diagnóstico de enfermedad celíaca fueron consecuencia de enfermedad celíaca no diagnosticada hasta ese momento?

Dr. Demay: A los 21 años, cuando la enfermedad celíaca fue diagnosticada, ella tenía marcada osteopenia, sugiriendo que ella había tenido enfermedad celíaca de mucho tiempo de evolución, que pudo haber afectado tanto su crecimiento potencial como el desarrollo del pico de masa ósea.

Dr. Rosenthal: Con la osteomalacia o con el raquitismo en los niños, el cartílago de crecimiento está agrandado debido a mineralización retardada, que puede predisponer a los niños a la epifisiolisis; quizás fue ese el caso de esta paciente.

Diagnóstico anatómico:

Tumor pardo asociado a osteítis fibrosa quística en una paciente con enfermedad celíaca, malabsorción, deficiencia de vitamina D, hipocalcemia, e hiperparatiroidismo secundario.

Fuente
From the Endocrine Unit (M.B.D.) and the Departments of Radiology (D.I.R.) and Pathology (V.D.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.B.D.), Radiology (D.I.R.), and Pathology (V.D.), Harvard Medical School.
Traducción de:
Case 16-2008 — A 46-Year-Old Woman with Bone Pain
Marie B. Demay, M.D., Daniel I. Rosenthal, M.D., and Vikram Deshpande, M.D.
The New England of MedicineVolume 358:2266-2274 May 22, 2008 Number 21
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Paciente mujer de 43 años con Incidentaloma Suprarrena

Paciente mujer de 43 años con Incidentaloma Suprarrenal.

Paciente de 43 años femenina. 

Motivo de Consulta: Dispepsia.

Enfermedad Actual: Paciente oriunda de Azul, que consulta por dispepsia tipo “hipomotility like”, de 3 meses de evolución. No ha tenido otros signos ni síntomas acompañantes. No hubo pérdida ponderal y el apetito está conservado.
No refiere alteraciones del ritmo evacuatorio, fiebre, cambios de coloración de la materia fecal ni de la orina, sudoración nocturna etc.

Examen Físico: Hábito corporal normal. BMI 24. TA 120/80 mmHg, Fcia 87 por minuto. Afebril. Leve distensión abdominal con ruidos hidroaereos normales. Resto normal.

Antecedentes:Tabaquismo severo.
EPOC.
Tiroidectomía por bocio multinodular de gran tamaño, con adenoma folicular y con microcarcinoma en istmo como hallazgo de la anatomía patológica.
Histerectomía después de haber sido sometida a una conización de cuello de útero por SIL de alto grado, con hemorragia severa post operatoria.
Hijos 3 vivos y sanos.

Laboratorio: normal.

Ecografía: masa suprarrenal derecha de aspecto adenomatosa.

Se solicita TAC que se informa: Lesión nodular hipodensa sobre suprarrenal derecha, de aproximadamente 5 x 3 cm, bien delimitada, que presenta baja densidad de contraste EV, con tenue aumento en su densidad post-contraste y lavado posterior, a excepción de imagen nodular sólida de 1 cm sobre su sector anterior que capta contraste francamente.

Se solicitó dosaje de aldosterona plasmática, actividad de renina plasmática, metanefrinas y catecolaminas plasmáticas y urinarias, ácido vanilmandélico en orina de 24 hs. Cortisol plasmático y cortisol libre urinario (CLU) y dehidroepiandrosterona plasmática, todos los cuales estaban en valores normales.

Se propuso una consulta quirúrgica a la paciente quien decidió rechazar la propuesta, por lo que se decide, de común acuerdo, hacer seguimiento de la masa semestralmente con imágenes y dosajes hormonales.
Se repitieron las imágenes a los 6 meses y a los 12 meses no presentando modificaciones en cuanto al tamaño, densidad, ni comportamiento con los medios de contraste endovenosos. La paciente se mantiene asintomática.

Diagnóstico: Incidentaloma Suprarrenal.

Incidentaloma suprarrenal
Los incidentalomas adrenales son masas que se encuentran de manera incidental durante un estudio por imágenes radiográficas del abdomen. Por definición, los pacientes no presentan signos o síntomas de enfermedad suprarrenal para evaluar.

El fácil acceso y la utilización de imágenes radiográficas de alta resolución para la evaluación de síntomas inespecíficos han llevado a incrementar el descubrimiento de los incidentalomas suprarrenales.
Utilizando la TAC, la prevalencia de incidentalomas suprarrenales en la población general es de aproximadamente 3% y aumenta con la edad.

Cuando uno evalúa una masa de ese tipo, las dos principales preocupaciones son:


1) ¿Es una masa benigna o maligna?

2) ¿Esta masa secreta hormonas o es una masa no funcionante?

Causas:

Una importante base de datos de 786 incidentalomas suprarrenales (el Grupo de Estudio Nacional Italiano) confirmó que el hallazgo más común (89%) en la evaluación con pruebas hormonales es una masa no funcionante (adenoma cortical, mielolipoma, quiste, ganglioneuroma, u otros). La evaluación de las masas restantes reveló un síndrome de Cushing subclínico (6,2%), feocromocitoma (3,4%), adenoma secretor de aldosterona (0,89%)


Diagnóstico Diferencial de los Incidentalomas adrenales.BENIGNOS
No secretantes de hormonas:

• Adenoma no funcionante.
• Lipoma/mielolipoma.
• Quiste.
• Ganglioneuroma.
• Hematoma.
• Infecciones (tuberculosis, micosis)

Secretantes de hormonas:

• Feocromocitoma.
• Adenoma secretante de Aldosterona.
• Síndrome de Cushing subclínico.


MALIGNOS.
• Carcinoma de la corteza suprarrenal.
• Neoplasia metastásica.
• Linfoma.
• Feocromocitoma.


Presentación:

Si bien, por definición, los pacientes con incidentalomas no presentan evidencias clínicas de exceso hormonal, se debe realizar una historia clínica y examen físico detallados en busca de algún signo o síntoma de disfunción hormonal. Se debe realizar un esfuerzo especial para buscar algún signo o síntoma sutil, sugestivo de hiperfunción hormonal específico o de malignidad. El interrogatorio debe incluir la investigación de síndrome de Cushing (aumento de peso, facies de luna llena, panículos adiposos supraclaviculares, piel fina, facilidad para los hematomas, o debilidad muscular proximal), feocromocitoma (hipertensión, paroxismos de dolor, palpitaciones, transpiración, y/o palidez), adenoma secretante de aldosterona(hipertensión o hipokalemia), y enfermedad maligna (pérdida de peso, cáncer no primario de suprarrenal, linfoma, y signos de virilización o síntomas sugestivos de carcinomas de la corteza suprarrenal). Una historia conocida de enfermedades malignas que, con mayor probabilidad, provocan metástasis en la glándula suprarrenal.


Manejo:
Pruebas bioquímicas. 
Las pruebas bioquímicas pueden evaluar una posible secreción hormonal por parte de la masa suprarrenal. Los estudios adecuados incluyen:

• Relación de la concentración de aldosterona plasmática/actividad de renina plasmática (CPA/ARP) buscando el exceso de aldosterona.
• Metanefrinas plasmáticas o metanefrinas en orina de 24 hs y/o catecolaminas para descartar feocromocitoma subclínico.
• Prueba de la supresión de 1 mg de dexametasona para descartar un síndrome de Cushing subclínico.
• Nivel de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para determinar si existen signos o síntomas virilizantes.

Cualquier resultado positivo en estas pruebas exige una rápida evaluación adicional.


Evaluación radiológica.
La probabilidad de que una masa suprarrenal sea maligna se correlaciona directamente con su tamaño. Se ha propuesto como punto de corte un diámetro tumoral con un rango de 3 a 6 cm para llevar a la resección quirúrgica. En un análisis retrospectivo de la Clínica Mayo realizado sobre 342 masas suprarrenales resecadas durante un período de 5 años, se reveló que todos los carcinomas adrenocorticales eran iguales o mayores a 4 cm de diámetro.

En una serie retrospectiva más grande realizada en Italia, el punto de corte era de 4 cm y fue sensible en un 93% para el carcinoma adrenocortical, pero el 76% de las lesiones mayores de 4 cm eran benignas.

Puede ser útil realizar una TAC para establecer si una masa suprarrenal es benigna o maligna.

Una masa suprarrenal homogénea de menos de 4 cm, con bordes lisos y un valor de atenuación menor de 10 unidades Hounsfield sugiere fuertemente una lesión benigna.

Para las lesiones que miden de 4 a 6 cm, los criterios diagnósticos no son tan claros; pero si son inactivos desde el punto de vista hormonal y tienen una apariencia benigna en la TC, estas lesiones pueden ser monitoreadas.

Lesiones de más de 6 cm, independientemente de su apariencia en la TAC, es más probable que sean malignas y se justifica su derivación a cirugía.

Las imágenes de RMN parecen ser tan eficaces como la TAC para distinguir entre masas benignas de malignas, exibiendo los adenomas benignos una señal que cae en la imagen de cambio químico con intensidad similar a las imágenes de T2 intensificadas del hígado. Una vez mas, las lesiones de más de 6 cm de diámetro en la RMN probablemente sean malignas, aunque tengan una apariencia benigna en la RMN, y deben ser derivadas rápidamente a cirugía.


Aspiración con aguja y biopsia de tejido.

En general, en los casos de incidentaloma suprarrenal, son suficientes la realización de una historia clínica detallada, examen físico, pruebas bioquímicas y evaluación radiológica, para tomar una decisión clínica. La biopsia de la masa suprarrenal, generalmente no se aconseja, y raramente es útil. La excepción principal es un paciente con un tumor maligno primario extrasuprarrenal conocido. En este caso, la biopsia puede ayudar a distinguir entre recurrencia y metástasis de un cáncer, de un adenoma benigno. Sin embargo, la biopsia solo debe realizarse si se ha descartado un feocromocitoma por pruebas bioquímicas, ya que la biopsia de un feocromocitoma puede precipitar una emergencia hipertensiva.


Tratamiento.
Luego de la evaluación completa a nivel clínico, bioquímico, y radiológico, ya descrita, cualquier masa que sugiera enfermedad maligna adrenocortical primaria por tamaño o por características radiológicas, justifica la remoción qurúrgica, en la medida que el paciente sea un buen candidato para la cirugía. Sin embargo, si la evaluación sugiere que la masa es una metástasis o un cáncer no suprarrenal primario, como un linfoma en general no se requiere la remoción quirúrgica, sino en cambio, el tratamiento del cáncer primario. Es improbable que la función suprarrenal se vea alterada por la invasión tumoral, debido a que habría que suprimir más del 70% a 80% de la función glandular para plantear algún riesgo de crisis suprarrenal.
También se deben considerar para la remoción quirúrgica los incidentalomas suprarrenales secretantes que se encontró que eran feocromocitomas o adenomas secretantes de aldosterona, sobre la base del criterio de sus diagnósticos respectivos. La resección de un feocromocitoma requiere un bloqueo alfa adrenérgico preoperatorio y expansión de volumen con solución salina IV o sal por vía oral. Sin embargo, el tratamiento quirúrgico para el síndrome de Cushing subclínico sigue siendo controvertido.

Antes de realizar la escisión quirúrgica de una masa suprarrenal, es importante determinar si existe una secreción excesiva de cortisol. El diagnóstico de una masa suprarrenal con hipersecreción hormonal y un carcinoma adrenocortical no son mutuamente excluyentes. Es común que los carcinomas adrenocorticales liberen cortisol en exceso. Si existe alguna sospecha de secreción excesiva de cortisol se debe tener presente la posibilidad de que se produzca una crisis suprarrenal durante o depués de la cirugía. Se ha informado varias veces en la literatura que incluso una hipersecreción leve de cortisol de una glándula, puede atrofiar la suprarrenal contralateral. Cuando se remueve una glándula suprarrenal hiperfuncionante, la glándula atrofiada puede no ser capaz de compensar las necesidades de una recuperación posquirúrgica. Estos pacientes deben ser cubiertos con dosis de esteroides para situaciones de stress durante la cirugía y realizar una prueba de estimulación con corticotrofina luego de la cirugía para diagnosticar cualquier insuficiencia suprarrenal resultante. Los pacientes cuyas pruebas posoperatorias fracasan, pueden requerir reemplazo con esteroides por meses antes de la recuperación de su eje hiptotálamo-hipófiso-suprarrenal. Por lo tanto incluso si el tamaño de la masa justifica su remoción, el paciente debe ser sometido a un examen bioquímico completo para descartar un síndrome de Cushing subclínico o un feocromocitoma.


Seguimiento.
Si la historia clínica, el examen físico y las evaluaciones hormonales y radiológicas no sugieren un carcinoma suprarrenal primario ni un adenoma hipersecretante , entonces, es razonable concluir que el incidentaloma es benigno, pero se requiere hacer un seguimiento.
Sigue siendo controvertido el esquema de seguimiento por medio de imágenes radiológicas repetidas y dosajes bioquímicos. La mayoría de estos esquemas recomiendan repetir imágenes a los 3 meses y nuevamente durante el año siguiente. Un incremento significativo en el tamaño de la masa (por ejemplo más de 1 cm) suscita la posibilidad de un tumor maligno y esto lleva a decidir cirugía. Los pacientes también deben ser evaluados en forma anual con una historia clínica completa y un examen físico para estimar el desarrollo de signos francos de hipersecreción o malignidad. Muchos médicos continúan siguiendo los incidentalomas suprarrenales con imágenes radiológicas cada pocos años. Como los datos que respaldan esta práctica son limitados, su utilidad sigue siendo controvertida.


Fuente
Incidentaloma Suprarrenal.
Shaili K Felton.

The Washington Manual.
Subspecialty Consult Series.
Segunda Edición
Washington University in St. Louis.
School of Medicine.

Trabajo inconcluso

Trabajo inconcluso.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 27 años tuvo hipertensión severa e hirsutismo durante el último trimestre de un embarazo normal. En el sexto mes después del parto, notó aumento de la pigmentación de la piel, continuó ganando peso, y desarrolló diabetes insulino requirente.
Su peso antes del embarazo era de 73 kg, y su peso seis meses después del parto era de 109 kg. Su estado de salud previo era excelente, y no presentaba antecedentes familiares de enfermedades endocrinas ni de obesidad. No fumaba.


Yo veo pacientes con hipertensión, hirsutismo, y diabetes mellitus asociada a la ganancia de peso en mi consultorio frecuentemente. Esos hallazgos se van instalando insidiosamente en un período de pocos años, y más a menudo se asocian a síndrome metabólico de resitencia a la insulina (antiguamente llamado síndrome X). Este síndrome se manifiesta por obesidad central, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus, y sobreproducción de andrógenos ováricos. Sin embargo, el inicio abrupto de esos hallazgos en una mujer joven, durante y después de un embarazo normal sugiere algo diferente como sería una hipersecreción adrenal de esteroides.
El examen reveló un aspecto "cushingoide" en una mujer con piel fina y estrías en sus brazos, abdomen, caderas y flancos. Los pliegues de la piel, nudillos, y codos estaban hiperpigmentados. Su presión sanguínea era de 175/128, su peso era de 107 kg y tenía edema pretibial bilateral 1+.



La paciente tiene signos clínicos inequívocos de exceso de cortisol. Ellos incluyen su aspecto general, la piel fina y las estrías. La severa hipertensión asociada con edema indica un exceso de mineralocorticoides. La pigmentación de los plieques cutáneos, nudillos y codos puede ser un signo de acantosis nigricans, una lesión de piel que frecuentemente acompaña a la resistencia insulínica. Más probablemente, la hiperpigmentación es debida a hipersecreción de corticotrofina (ACTH), que es también causa de hipercortisolismo. El diagnóstico clínico debe ser confirmado bioquimicamente. La medida de la excreción urinaria de cortisol en 24 hs debe confirmar el diagnóstico, y la medida de la ACTH plasmática debe distinguir el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del independiente de ACTH. 


La evaluación inicial de laboratorio reveló un recuento de glóbulos blancos de 5300/mm3 con 78% de polimorfonucleares, 4% en banda, 10% de linfocitos, y 6% de monocitos. Su hemoglobina era de 11.7 g/dl y su recuento de plaquetas de 175.000/mm3. La orina contenía 2+ de glucosa, vestigios de proteínas, y era por lo demás, normal. El nivel de sodio era de 142 meq/l; potasio 3,3 meq/l; y la glucemia en ayunas era de 437 mg/dl. Una muestra de orina de 24 hs contenía 59 mg de 17-hidroxicorticosteroides, 60 mg de 17 cetosteroides, y 2850 mg de cortisol. El nivel de cortisol en una muestra de plasma al azar era de 99 mg/dl; el nivel de ACTH plasmática era de 300 pg/ml. Una Rx de tórax era normal, y un ECG era normal, excepto por una disminución de amplitud de la onda T.



Esta paciente tiene hipercortisolismo masivo, asociado con moderadamente severa hiperglucemia e hipokalemia leve. La elevación de la ACTH confirma que tiene un proceso de hipercortisolismo dependiente de ACTH. La hiperglucemia de ayunas es resultado de severa resistencia a la insulina asociada a marcado hipercortisolismo. La combinación de hipertensión e hipokalemia confirma que tiene exceso de mineralocorticoides. El mineralocorticoide en juego probablemente sea el cortisol. El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por los receptores de mineralocorticoides en el riñón. Esos receptores estan usualmente protegidos del cortisol por la 11 beta-hidroxiesteroid dehidrogenasa, que convierte el cortisol a su metabolito metabolicamente inerte, la cortisona. Sin embargo, la severa hipercortisolemia, como tenía esta paciente, puede sobrepasar este sistema de inactivación; el cortisol acumulado puede, entonces activar los receptores renales de mineralocorticoides. El resultado es la retención de sodio y agua, pérdida de potasio, e hipertensión severa. 

El síndrome de Cushing dependiente de ACTH es usualmente causado por un pequeño tumor pituitario secretor de ACTH, pero, hay varios hallazgos en esta paciente que sugieren que la causa no es un adenoma secretor de ACTH: el rápido inicio del cuadro, la magnitud del aumento tanto de la ACTH como de la secreción de cortisol, la hipokalemia, y el edema, sugieren que ella tiene un tumor secretor de ACTH no pituitario, el llamado síndrome de ACTH ectópico. 

Tradicionalmente los tests de supresión con baja y alta dosis de dexametasona, han sido usados para distinguir entre ambas posibilidades. Sin embargo, toma 4 días llevar a cabo las pruebas de dexametasona, y en una paciente con severa alteración metabólica como esta, sería demasiada pérdida de tiempo. Seguramente cualquiera fuesen los resultados de los tests de dexametasona no harían cambiar la abrumadora probabilidad de que se trate de un tumor ectópico secretor de ACTH. Mi plan diagnóstico en este momento incluiría una cuidadosa revisión de la Rx de tórax y una TAC de tórax, dado que las neoplasias secretoras de corticotrofina ectópica se encuentran habitualmente allí. Si ambas son normales, yo procedería a tomar una muestra de corticotrofina (ACTH) del seno petroso inferior después de estimular con factor liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone) o CRH para confirmar que el origen de la ACTH no es la hipófisis. 


La paciente se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona, en el que se le administraron 8 mg de dexametasona a las 11 p.m. El cortisol plasmático a las 8 hs de la mañana siguiente era de 72 mg/dl Se llevó a cabo una toma de muestra plamática del seno petroso inferior con la administración de CRH. La concentración plasmática de ACTH en el seno petroso inferior derecho e izquierdo fueron de 175 pg/ml en ambos, y no hubo diferencia entre las concentraciones de ACTH entre esas localizaciones y la medida en la vena cava inferior. Después de la administración de CRH, no hubo aumento en las concentraciones de ACTH en los senos petrosos derecho e izquierdo, ni en la periferia. La concentración plasmática de cortisol no varió a lo largo de todo el estudio.


Cuál es el diagnóstico?

La toma de sangre del seno petroso inferior es una técnica relativamente simple, y una forma rápida de determinar el origen de la hipersecreción de ACTH. No es sorprendente que no haya habido gradiente hipofisario-periférico de ACTH en esta paciente, confirmando la sospecha clínica de que el tumor secretor de ACTH no está en la hipófisis. El principal desafío ahora es localizar el tumor. La mayoría de los tumores secretores de ACTH ectópica son carcinomas, particularmente de pulmón, y alrededor de 5% son carcinoides bronquiales; sin embargo, muchos otros tumores neuroendocrinos pueden causar este síndrome.

Un estudio de resonancia magnética (RMN) fue llevado a cabo; no se encontraron lesiones en la hipófisis, tórax, ni en la cavidad abdominal, aunque había agrandamiento adrenal bilateral, con la glandula adrenal izquierda considerablemente mayor que la derecha.

La RMN de tórax tiene mayor sensibilidad que la TAC para localizar pequeños carcinomas secretores de ACTH y tumores carcinoides bronquiales. (En el año en que se desarrolló esta discusión no existía la tomografía por emisión de positrones o PET que hubiese sido una estrategia diagnóstica de alto valor en este punto). El agrandamiento adrenal asimétrico no es infrecuente en situaciones con severa hipersecreción ectópica de ACTH, y puede estar indicando hiperplasia nodular, o, aún, enfermedad metastásica. Yo no profundizaría en la investigación de este hallazgo.

Una cateterización retrógrada de la vena adrenal fue llevada a cabo para determinar si la glándula adrenal izquierda podría ser el origen de la producción ectópica de ACTH. Las concentraciones de ACTH en las venas adrenal izquierda y derecha fueron iguales, y similares a la concentración de la vena cava superior. La excreción de catecolaminas urinarias era normal, y una serie de tests para marcadores tumorales, incluyendo calcitonina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, antígeno carcinoembrionario (CEA) y alfa-fetoproteína fueron todos negativos.

Yo pienso que el estudio de las adrenales fue innecesario. Aunque el feocromocitoma puede ser causa de síndrome de ACTH ectópico, la excreción urinaria normal de catecolaminas y la ausencia de síntomas de exceso de catecolaminas debe excluir este diagnóstico. Además, los feocromocitomas usualmente aparecen con una señal hiperintensa en T2 de la RMN.
Esta mujer tiene un tumor ectópico secretor de ACTH oculto que puede no encontrarse por muchos años. En este punto, yo la trataría con agentes adrenostáticos o le realizaría una adrenalectomía bilateral necesarios para corregir el hipercortisolismo.

La paciente fue tratada con varios agentes antihipertensivos, así como con metirapona y aminoglutetimida. El ketoconazol reemplazó a la aminoglutetimida cuando la paciente desarrolló rash cutáneo. Los síntomas de síndrome de Cushing disminuyeron. Sin embargo desarrolló necrosis aséptica de cadera izquierda y rodilla derecha. En Julio de 1992 se llevó a cabo una adrenalectomía bilateral, después de haber desaparecido las manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing. La paciente está tomando actualmente prednisona 7,5 mg/día, y fludrocortisona 0,1 mg/día.
No se detectó hasta ahora el origen de la secreción ectópica de ACTH.

La terapia médica del síndrome de Cushing es siempre dificultosa. Desafortunadamente, debido a los efectos colaterales y al costo de la terapia, los agentes adrenostáticos son dificultosos de usar y muy a menudo se requiere cirugía. Yo creo que esta paciente tiene un carcinoide bronquial que se hará detectable en tres a cinco años.
Los pacientes con este grado de hipercortisolismo están en riesgo de infecciones oportunistas. La neumonía por Pneumocystis jiroveci puede ocurrir cuando la secreción de cortisol es disminuida ya sea médica o quirúrgicamente. Yo usualmente trato a estos pacientes profilacticamente con trimetoprima-sulfametoxazol para evitar complicaciones que pongan en peligro la vida del paciente.

Discusión:

El primer objetivo cuando en un paciente se sospecha síndrome de Cushing es determinar rápidamente si el diagnóstico es correcto. Esta tarea no siempre es tan fácil, como llamativamente ocurrió en esta paciente. Generalmente no hay problema en distinguir un paciente con síndrome de Cushing de un paciente completamente sano, pero la dificultad se presenta en diferenciar un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con síndrome de Cushing, de un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con obesidad cushingoide pero sin síndrome de Cushing. Este problema es claramente ilustrado en la Tabla 1, que muestra la prevalencia de algunos elementos en pacientes con síndrome de Cushing, comparado con pacientes quienes tienen obesidad cushingoide. (1,2)

Tabla 1. 
Prevalencia de Signos, Síntomas, y Datos de Laboratorio seleccionados en el síndrome de Cushing y en la obesidad cushingoide

La mayoría de los signos clásicos, incluyendo obesidad central, hirsutismo, hipertensión, y tolerancia anormal a la glucosa, ocurren apenas un poco más en pacientes con síndrome de Cushing que entre aquellos con obesidad cushingoide; así, la presencia de esos hallazgos es de valor limitado al momento de distinguir entre estas dos entidades clínicas. Los signos de catabolismo, sin embargo, incluyendo osteoporosis, miopatía, y equímosis, e indicadores de exceso de mineralocorticoides son útiles en diferenciar ambas condiciones.

Aunque la obesidad central no es muy útil en distinguir estas entidades, la obesidad generalizada tiende a excluir síndrome de Cushing.

Dado que la superposición de las manifestaciones de síndrome de Cushing y obesidad cushingoide, son a menudo tan grandes, frecuentemente es necesario un test de supresión nocturna con dexametasona para diferenciar entre esas dos situaciones.
El clínico que discutió el caso es un experimentado endocrinólogo con una orientación especial a enfermedades del eje hipófiso-adrenal. Él vé a diario muchas mujeres con hipertensión, obesidad central, hirsutismo, resistencia a la insulina, e intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca (síndrome metabólico o síndrome X). Él, rápidamente reconoció que esta paciente tenía síndrome de Cushing, y no obesidad cushingoide, debido a que el rápido inicio, la rápida progresión, y los múltiples datos clínicos y de laboratorio sostenían el diagnóstico de síndrome de Cushing.
Una vez que el diagnóstico de síndrome de Cushing es sospechado, el segundo objetivo es confirmar la sospecha. Por conveniencia, en forma clásica, una prueba de supresión con dexametasona es llevada a cabo. Un miligramo de dexametasona es administrado a las 11 p.m., y el cortisol plasmático es medido al día siguiente a las 8 a.m (3,4). La medida de la excreción de cortisol en orina de 24 hs es más específica (5), pero es menos conveniente.
Aunque el test de supresión nocturna es muy sensible e identifica virtualmente todos los pacientes con síndrome de Cushing, su carencia de especificidad significa que muchos pacientes en quienes la producción de cortisol no es suprimida (esto es, aquellos que tienen niveles mayores de 5 ug/dl la mañana siguiente) no tienen síndrome de Cushing.
Esta carencia de especificidad es ilustrada por un análisis Bayesiano en la Tabla 2.

Tabla 2.

Uso de las Reglas de Bayes para interpretar los resultados del Test de Supresión con 1 mg de Dexametasona Nocturna.

Este análisis está basado en asumir lo siguiente: primero, la prevalencia de síndrome de Cushing es de 5 por millón; segundo, 30% de la población adulta es obesa, y 1% de esos pacientes tienen obesidad cushingoide (30 por ciento x 1 por ciento = 3000 por millón); tercero, todos los pacientes (100 por ciento) con síndrome de Cushing no tienen supresión de cortisol después de la administración de dexametasona la noche anterior; y cuarto, 12 por ciento de los pacientes con obesidad cushingoide no tienen supresión de cortisol con dexametasona. Dado el likelihood ratio de 8,3 para la no supresión en el test de dexametasona (100 dividido por 12) y la importante diferencia de prevalencia de los dos trastornos (la obesidad cushingoide es 600 veces más prevalente que el síndrome de Cushing) (3000 dividido 5), el valor predictivo positivo de la no-supresión es de 0,014. Esto es, solo 1,4 por ciento de aquellos que no tienen supresión de cortisol en el test de dexametasona, tendrán finalmente síndrome de Cushing. Por otro lado, dado la extremada rareza de que un paciente con síndrome de Cushing tenga supresión con 1 mg de dexametasona, la supresión virtualmente descarta síndrome de Cushing.

El tercer objetivo en el estudio de un paciente con síndrome de Cushing es determinar si el síndrome es dependiente o independiente de ACTH (6,7,8) y entonces, si este es ACTH dependiente, diferenciar si esto es debido a un adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) o es debido a secreción ectópica de ACTH (9,10).

El médico que discutió el caso claramente estuvo orientado en esta línea de pensamiento, solicitando inicialmente un dosaje de ACTH plasmática. Los pacientes con síndrome de Cushing quienes tienen bajos niveles de ACTH plasmática, tienen adenoma o carcinoma adrenal, o toman subrepticiamente glucocorticoides. La diferenciación de un exceso hipofisario de corticotrofina (que define a la enfermedad de Cushing) de un origen ectópico es fácil cuando el paciente tiene un cáncer conocido. Pero puede ser dificultoso, sin embargo, cuando el origen de la ACTH ectópico está oculto, debido a que el test de supresión con altas dosis de dexametasona carece tanto de sensibilidad como de especificidad para distinguir entre un origen hipofisario y un origen ectópico de ACTH, particularmente cuando el origen ectópico es un carcinoide bronquial (,11). El test de supresión con altas dosis, se lleva a cabo por la administración de 2 mg de dexametasona cada 6 horas por dos días y medición de la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides durante el 2º día. Una disminución de más de 50% en la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides es considerado indicador de supresión, y es la respuesta esperada en la enfermedad de Cushing. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedad de Cushing tienen secreción de ACTH supresible; hay un 10% que no se suprimen con altas dosis(7), y en estos pacientes en quienes se sospecha síndrome de secreción ectópica de ACTH el diagnóstico diferencial puede ser hecho por una muestra del seno petroso.

Un problema mas serio aún, es que aproximadamente 20% de los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, tienen supresión de cortisol en el test de con altas dosis de dexametasona. Debido a que la prevalencia del exceso de secreción hipofisaria es 4 a 5 veces mayor que la secreción ectópica de ACTH, sin embargo, solo aproximadamente 5% de los pacientes que tienen supresión con el test de altas dosis de dexametasona y que en realidad tienen síndrome de secreción ectópica de ACTH pueden ser mal rotulados como enfermedad de Cushing. Tanto la sensibilidad como la especificidad del test de supresión con altas dosis de dexametasona pueden ser aumentadas usando la medida tanto cortisol como de 17 hidroxicorticosteroides. Se produce una supresión de la excreción de cortisol urinario en 90% y supresión de excreción de 17 hidroxicorticosteroides urinarios en más de 64% (7). Si se usan esos criterios, ningún paciente con síndrome de secreción ectópica de ACTH puede ser mal clasificado.
El paciente discutido en este caso, se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona modificado (6). Este test difiere del tradicional descrito más arriba, en que una única dosis de 8 mg de dexametasona es administrado a las 11 p.m. y el cortisol plasmático es medido a las 8 a.m. de la mañana siguiente. La supresión se define como una disminución de 50% en el cortisol plasmático y es la respuesta esperada en pacientes con enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario secretor de ACTH) pero no en el síndrome de secreción ectópica de ACTH. La experiencia con este test es limitada (11). En una comparación de los dos tests en el mismo paciente, el test de supresión con altas dosis modificado (una sola dosis la noche anterior de 8 mg de dexametasona) tiene una mayor sensibilidad y especificidad que el test de supresión clásico con altas dosis con dexametasona (11).
Entre esos pacientes, ninguno de los que tenía secreción ectópica de ACTH tuvo supresión del cortisol plasmático con la única dosis de dexametasona, mientras que el 33% tuvo supresión con el test tradicional. El test de dosis única es más rápido, menos caro, y puede ser más preciso.

El médico que discutió el caso, sospechó fuertemente que este paciente tenía producción ectópica de ACTH, y su sospecha fue confirmada por los hallazgos de valores extremadamente altos de cortisol urinario y plasmático, así como valores extremadamente altos de ACTH plasmática; elevaciones de esa magnitud son muy raros en pacientes con enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario.

Él también comprendió las limitaciones de el test de supresión tradicional con dexametasona, y por esa razón requirió una muestra del seno petroso inferior (12). Este estudio ahorra tiempo, ya que identifica claramente si el origen de la ACTH es pituitario. (9,10) Cuando es combinada con la administración de hormona liberadora de ACTH (CRH), puede identificar confiablemente los raros pacientes en quienes un tumor extrahipofisario oculto está produciendo CRH y no ACTH (13). La concentración de ACTH en el seno petroso inferior en este paciente fue la misma que la que se dosó en la vena cava inferior, indicando que la hipófisis no era el origen de la ACTH; más aún, después de la administración de CRH, que libera ACTH de la hipófisis, no hubo aumento de la concentración de ACTH en el seno petroso inferior, confirmando así que el origen de la ACTH en esta paciente no era la hipófisis (una pieza crítica en la información). La importancia de un diagnóstico preciso es capital; la cirugía exploradora transesfenoidal para el tratamiento de una enfermedad de Cushing presunta puede ser un desastre si el paciente en realidad tiene producción ectópica de ACTH.

Una vez aclarado que el paciente es portador de un síndrome de secreción ectópica de ACTH, el desafío es encontrar el origen; esto no es siempre tarea sencilla. La mayoría de los pacientes con producción ectópica de ACTH tienen cáncer, tal como cáncer de pulmón de tipo “oat cell”, pero en esta paciente, el curso prolongado, los típicos hallazgos cushingoides, y la ausencia de un tumor obvio sugirió que la paciente tenía una lesión benigna con secreción ectópica de ACTH, la mayoría de los cuales son carcinoides bronquiales. (14) El fallo en detectar una anormalidad en la RX de tórax, en la TAC y en la RMN creó una sensación de inseguridad en cuanto al diagnóstico. Entre los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH causado por carcinoide bronquial, el tumor no puede ser identificado en aproximadamente 10% de los casos. (14) Esos tumores son pequeños (0,5 a 1,5 cm) y usualmente se localiza en el tercio medio del pulmón, adyacente al bronquio y la vasculatura pulmonar (15). El seguimiento a largo plazo es esencial, debido a que pueden pasar tanto como 15 años hasta que el tumor sea identificado. (16)
La elección del tratamiento para la paciente en este caso fue dificultosa. El hipercortisolismo necesitó ser corregido, particularmente debido a su severidad, pero fue frustrante no ser capaces de remover el origen del exceso de secreción de ACTH. La opción médica (control del exceso de producción de cortisol con drogas que inhiben la síntesis de esteroides adrenales) tuvo la ventaja que pudo hacer posponer la opción menos deseable, que es la adrenalectomía bilateral, y mantener viva la esperanza de encontrar mientras tanto el origen del foco ectópico de secreción de ACTH. Las desventajas de este approach fue el costo de las medicaciones, sus frecuentes efectos colaterales, y la duración indefinida de la terapia. En esta paciente, el costo anual de los inhibidores de la síntesis de esteroides prescriptos fue de U$S 5400 a 6700 U$S, independiente del costo de otras drogas tales como agentes antihipertensivos y diuréticos, costos de atención médica, y costos de laboratorio. La adrenalectomía bilateral hubiese corregido rápidamente el hipercortisolismo y podría ser menos costosa. Su principal desventaja es que puede sustituir una enfermedad por otra, la insuficiencia adrenal, que no solo requeriría terapia hormonal de reemplazo de por vida sino que puede interferir con la calidad de vida del paciente.

Una nota final: nuestros elegantes estudios diagósticos nos permitieron determinar con precisión que una hormona específica estaba siendo producida en cantidades sustanciales. Nuestra capacidad para ubicar el origen con precisión comparable y eliminar el problema, no fue tan precisa. A veces debemos recurrir a recursos no tan elegantes como la adrenalectomía. A pesar de nuestros esfuerzos y los progresos realizados, nuestros instrumentos diagnósticos todavía necesitan mejorarse.

Traducción de:
“Half a Loaf”
Robert Kreisberg
Clinical Problem-Solving
The New England Journal of Medicine
Volume 330:1295-1299 May 5, 1994 Number 18