Enfermedad renal diabética: puesta al día

 

An. Fac. Cienc. Méd. (Asunción) vol.55 no.3 Asunción Dec. 2022

INTRODUCCION

La enfermedad renal diabética (ERD) puede presentarse en aproximadamente el 30-50% de la población con diabetes mellitus tipo 1 o 2 alrededor del mundo ¹. Esta condición es influenciada por factores genéticos, ambientales, así como por cambios microvasculares y macrovasculares, incluidos cambios hemodinámicos, inflamatorios y fibrosis en los glomérulos e intersticio renal ².

En consecuencia, esta entidad se presenta en pacientes con DM y compromiso de la función renal y puede ser explicada por varias causas ^3,4. El término Nefropatía diabética (ND), se utiliza exclusivamente para señalar las lesiones renales originadas por lesión microangiopática o de los pequeños vasos. Por lo tanto, la ND es una complicación exclusiva de la DM, en la que se afecta la microcirculación renal desencadenando una serie de alteraciones funcionales y estructurales principalmente a nivel glomerular y que requiere confirmación con biopsia renal ^3,5,6. El cuadro clínico de la ND se caracteriza por proteinuria persistente, hipertensión arterial y deterioro progresivo de la función renal. Hoy en día, el término más usado es el de ERD, por lo que es una definición más general que abarca los pacientes diabéticos que tengan compromiso renal y que puede asociarse a otras condiciones como obesidad, dislipidemia, hipertensión y que no requiere tener hallazgos histológicos para hacer diagnóstico.

EPIDEMIOLOGÍA Y DEFINICIONES

La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crónicas no transmisibles más frecuentes y por ende una de las emergencias sanitarias mundiales de más rápido crecimiento en las últimas décadas. Según datos recientes de la Federación internacional de diabetes (FID) para el año 2021 la prevalencia global de DM en adultos entre los 20 y 79 años fue 537 millones (10.5% de la población) y se prevé que esta cifra alcance los 643 millones para el año 2030 ⁷. Por otro lado, habitualmente se presenta un retraso de 4 a 7 años entre el inicio de la enfermedad (DM) y su diagnóstico.

Una de las complicaciones crónicas más frecuentes que presentan los pacientes diabéticos es la enfermedad renal diabética (ERD), una patología cuya incidencia se ha duplicado en la última década debido principalmente al incremento concomitante de los pacientes con diabetes mellitus ³. Se estima que aproximadamente el 30% al 50% de los adultos con DM2 tienen compromiso renal desde el momento del diagnóstico, siendo este un marcador de pronóstico y calidad de vida ³.

Por otro lado, la DM es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y la principal causa de ingreso a diálisis. Datos recientes, sugieren que 843 millones de personas a nivel mundial presentan ERC con un incremento en la mortalidad, siendo más prevalentes en los pacientes con DM, HTA, ancianos y mujeres ⁸.

Tradicionalmente se ha referido el compromiso renal por diabetes con el término de “nefropatía diabética”, sin embargo, esta connotación implica hallazgos histológicos estructurales en biopsia renal, como el engrosamiento de la membrana basal glomerular, expansión difusa de la matriz mesangial y los clásicos nódulos de Kimmelstiel-Wilson, signos patognomónicos de esta entidad ^2,6. La expresión clínica de la nefropatía diabética está dada por proteinuria, hipertensión arterial (HTA) y una reducción progresiva en la función renal ⁹.

Sin embargo, hoy en día, está más aceptado usar el término de enfermedad renal diabética (ERD) para referirse al síndrome de compromiso renal en el paciente con DM, cuyo diagnóstico es clínico y se caracteriza por la presencia de albuminuria y/o disminución en la tasa de filtración glomerular (TFG) menor a 60 mL/min/1.73m2, en ausencia de signos o síntomas de otra causa de ERC ⁶. La definición de ERD incluye dos grandes fenotipos, el fenotipo clásico o albuminúrico y el fenotipo no clásico, del cual hay varios patrones ³. Actualmente, se mencionan que hay descritos tres principales fenotipos no clásicos ³. Esto se discutirá en mayor en detalle en relación con la historia natural de la enfermedad más adelante en este documento.

FISIOPATOLOGÍA, HISTORIA NATURAL Y FENOTIPOS.

En la patogénesis y progresión de esta condición se distinguen tres ejes fundamentales el hemodinámico, metabólico e inflamatorio, este último con importancia y evidencia creciente. El compromiso renal es multifactorial involucrando distintos procesos estructurales, fisiológicos, hemodinámicos e inflamatorios que contribuyen a la reducción progresiva en la tasa de filtrado glomerular (TFG) ¹⁰. En primera instancia, los cambios por hiperfiltración glomerular conducen al desarrollo y aparición de ERD ⁹. La hiperglicemia se relaciona con liberación de mediadores vasoactivos, con dilatación secundaria de las arteriolas aferentes ⁴. Dentro de estos mediadores se encuentra el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), glucagón, óxido nítrico (NO), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y prostaglandinas ⁹.

Figura 1. Ejes involucrados en la progresión del compromiso renal en el paciente DM2 ⁴  

Por otro lado, se producen alteraciones en la función tubular renal en etapas tempranas de la diabetes mellitus, relacionado con el grado de control glicémico ⁹. Debido a la alta carga filtrada de glucosa, se incrementa la reabsorción tubular de sodio y glucosa por regulación al alza del cotransportador de glucosa sodio 2 (SGLT2) en el túbulo proximal ¹¹. Este fenómeno conlleva a una disminución en la concentración del sodio en el fluido tubular distal lo cual altera el balance tubuloglomerular cuya consecuencia es la dilatación de la arteriola aferente con aumento de las presiones intraglomerulares y por ende un estado de hiperfiltración ¹¹. Esto representa un mecanismo paralelo a los descritos clásicamente derivado de la disregulación en el tono vascular de los capilares glomerulares.

Dentro de la comprensión de la patogenia de la ERD, los trabajos de Hostetter han permitido comprender la interacción entre los disturbios hemodinámicos y metabólicos. En estas publicaciones se corroboró que la hiperglicemia altera los mecanismos de autorregulación de los capilares glomerulares, produciendo una reducción secundaria en el tono arterial de las arteriolas glomerulares aferentes y en menor medida la eferente ¹¹. Esta disregulación del tono vascular lleva a hipertensión glomerular y aumento inicial del filtrado glomerular, esto contribuye al daño en la estructura renal propio de la diabetes mellitus tipo 2 ¹².

Adicionalmente, el incremento en la producción de angiotensina 2 mediado por hiperglicemia y con activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), juegan un papel adicional en la disregulación presente en los capilares glomerulares ¹¹. Estos serían algunos de los mecanismos hemodinámicos fundamentales.

La exposición a la hiperglicemia crónica, presente en el curso de la diabetes mellitus, conlleva al aumento de la absorción y oxidación de ésta por parte de la célula, interfiriendo en el metabolismo energético mitocondrial ¹¹. Los donantes de electrones impulsan un aumento desproporcionado en el gradiente de voltaje de la membrana mitocondrial que da como resultado la inhibición de la cadena de transporte de electrones a nivel del complejo III y el aumento de la síntesis de superóxido y especies reactivas de oxígeno ¹¹.

En consecuencia, esta producción incrementada de radicales libres y especies reactivas de oxígeno lleva a la inhibición en la actividad de la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), enzima clave en la glicolisis ¹³. Esta inhibición de la glicolisis activa las vías metabólicas involucradas en la patogénesis de la ERD; estas incluyen la vía de la hexosamina, la vía implicada en la síntesis de productos finales de la glicación avanzada (AGE), la vía del sorbitol y la activación de proteína quinasa-C ¹¹.

Dentro de los factores involucrados en los disturbios metabólicos propios de la diabetes mellitus y que llevan a la ERD se distinguen angiotensina (ANG) 2, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), angiopoyetina (ANGPT) 2, y factor de crecimiento transformante (TGF) β1 ¹¹. La participación y contribución de las ROS en la patogenia de la ERD se ha cuestionado, con resultados variables, sigue siendo un punto de interés en investigación, sin lograr establecer claramente su participación ⁴. Recientemente se ha incluido la participación paralela del metabolismo lípido y la contribución de la lipotoxicidad dentro del desarrollo de esta enfermedad, partiendo que los lípidos son elementos centrales dentro la progresión de la enfermedad renal ¹¹.

Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo y progresión de la ERD son complejos e incluyen diferentes vías presentes desde muchos antes del diagnóstico clínico de la enfermedad. Los procesos que llevan a estimulación de la inflamación y la fibrosis son el producto de la intervención de alteraciones metabólicas, hiperfiltración glomerular, estrés oxidativo y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como la activación de la inmunidad innata con el desarrollo secundario de inflamación y fibrosis ¹⁴. No obstante, se consideraba una enfermedad glomerular no inflamatoria, señalándose como una enfermedad inducida primariamente por cambios metabólicos y hemodinámicos, situación que se replantea a la luz de la evidencia reciente de la inflamación como tercer pilar del desarrollo de la enfermedad ^4,15.

Los estudios de secuenciación de ARN del núcleo de células renales tomadas de biopsias de paciente con diabetes mellitus tipo 2, respaldan la activación de vías de señalización involucradas en la inflamación ^14,16. Por otro lado, el estudio del riñón diabético muestra un aumento en la presencia de células inflamatorias, leucocitos en un orden de 7 a 8 veces con relación al riñón de sujetos sanos. Predominando algunas subpoblaciones de interés como monocitos, células B y células plasmáticas ¹⁴. La progresión en el conocimiento de la fisiopatología de la ERD orienta nuevos blancos terapéuticos e implicaciones en el manejo de esta enfermedad.

La historia natural de la ERD en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no difiere de la población de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, sin embargo, existen algunos aspectos a considerar. A diferencia del curso clínico de la diabetes mellitus tipo 1, el momento exacto de diagnóstico de la DM tipo 2 es difícil de determinar, incluso se encuentran pacientes que debutan con proteinuria y al realizarse biopsia renal, ya tienen hallazgos histopatológicos conclusivos de nefropatía diabética, antes de establecerse un diagnóstico de DM tipo 2.

A pesar de que el fenotipo clásico de la ERD sigue siendo el más frecuente, la evidencia actual sugiere que los fenotipos no clásicos se están volviendo comunes. Aproximadamente del 20% al 40% de la ERD pertenecen a fenotipos no clásicos, por encima de los datos informados de estudios comentados previamente ¹⁷. Además, los estudios de cohortes han sugerido que los desenlaces renales y cardiovasculares pueden variar entre los diferentes fenotipos de ERD. Por lo tanto, es necesario clasificar y abordar a los pacientes con ERD de acuerdo con el fenotipo ¹⁷.

Figura 2. Fenotipos en la ERD, adaptación de la referencia ³  

RIESGO CARDIOVASCULAR

La existencia de diabetes aumenta dos a cuatro veces el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular, constituyéndose en la principal causa de mortalidad entre los pacientes con diabetes, especialmente en aquellos con DM2 ¹⁸.

Aproximadamente dos terceras partes de todas las muertes en pacientes con DM son atribuibles a enfermedad cardiovascular, específicamente enfermedad coronaria isquémica y falla cardiaca ¹⁹. Diferentes guías de manejo han propuesto estrategias de clasificación del riesgo cardiovascular en pacientes con DM tipo 2, pero en algunas ocasiones no resulta sencillo aplicarlos a la práctica clínica diaria ^5,6.

Algunas propuestas de manejo del riesgo cardio renal en el paciente diabético, se proponen 4 grupos de riesgo cardiovascular. En general, podemos decir que no existen pacientes diabéticos de bajo riesgo cardiovascular ⁶. La gran mayoría de pacientes diabéticos están ubicados en la categoría de alto riesgo. Así mismo cuando el paciente diabético tiene compromiso renal, la gran mayoría también son de categoría alta o muy alto riesgo ⁶.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la ERD se fundamenta en los hallazgos clínicos ²⁰. En primera instancia se debe establecer la presencia de diabetes mellitus, y segundo, demostrar la presencia de enfermedad renal definida por la presencia de albuminuria y/o disminución en tasa de filtrado glomerular (TFG) ²¹. Tradicionalmente se puede definir por la tasa de excreción urinaria de albúmina en 24 horas; no obstante, la albuminuria puede ser analizada con la tasa albúmina/creatinina en orina al azar ²¹. En general, la medición de la albuminuria se relaciona con la concentración de creatinina a través del índice albúmina/creatinina urinaria, que establece un criterio de diferenciación de la cantidad de albúmina: valores entre 30 y 300mg/g (conocidos anteriormente como microalbuminuria) y valores mayores de 300mg/g ²². La historia natural de la ND, desde los estudios de Mogensen y colaboradores, clásicamente se han establecido en 5 etapas, sobre esta base, la detección y el diagnóstico de la ND continúa basándose en la evaluación de la albuminuria ^23,24.

Las guías internacionales de manejo de diabetes mellitus, recomiendan realizar pruebas de detección de ERD, en todas las personas con DM tipo 2 mediante medición de función renal y albuminuria al momento del diagnóstico y anualmente a partir de entonces. Por otro lado, en el caso de DM tipo 1, se inicia la pesquisa a partir de los 5 años de diagnóstico ^6,25. No obstante, en pacientes con DM tipo 1, se puede detectar presencia de albuminuria antes de los 5 años de diagnóstico en el 18% de los pacientes, por lo cual debería hacerse cribado desde el año de diagnóstico ²⁶. Los pacientes con micro y macroalbuminuria deben ser evaluados respecto a la presencia de comorbilidades, especialmente retinopatía y enfermedad macrovascular ²⁴.

En pacientes con DM, la caída de TFG por debajo de 60 mL/min/1.73 m2 y/o la existencia de albuminuria (Cociente albúmina/creatinina en orina > 30 mg/g) en dos determinaciones con al menos 3 meses de diferencia es suficiente para establecer el diagnóstico de nefropatía diabética ²⁰. Este concepto tiene una baja especificidad y una amplia variedad de lesiones histológicas, podrían explicar estos cambios, sin estar relacionadas con la DM.

El diagnóstico de ERD es clínico y se fundamenta en dos aspectos básicos: la disminución de la función renal, reducción de la TFG y la presencia de albuminuria. De estos el parámetro más frecuente es la presencia de albuminuria persistente. La ecografía renal no hace parte del diagnóstico de ERD de manera rutinaria.

La fisiopatología de la ERD es multifactorial, con varios factores fisiopatológicos involucrados en el inicio y la progresión de la enfermedad. Los estudios han demostrado que los factores genéticos contribuyen al desarrollo de la ND, pero a menudo interactúan con múltiples factores exógenos que conducen a un patrón de heredabilidad débil (27). Esto ha generado un escenario complejo en la búsqueda de optimizar las intervenciones en pacientes con ERD, principalmente el diagnóstico en las etapas tempranas y la clasificación apropiada de la ERD se ha vuelto en la actualidad un reto para la estructuración de estrategias diagnósticas y los análisis derivados de la química clínica ²². Por ello, en aras de alcanzar un enfoque basado en la medicina de precisión, distintos grupos han propuestos marcadores para la detección de ERD en sus distintas etapas. Estos incluyen marcadores diagnósticos como Col4A3, BMP7, COLEC11, DDR1, GABRR1, ELMO1 entre otros derivados de estudios genéticos; marcadores pronósticos TNFR1/TNFR2, KIM-1 y CKD273 score ²⁷. Por último, se deben señalar los marcadores de respuesta a intervención terapéutica que acompañados de la fenotificación de los pacientes con ERD abrirán una nueva era en las intervenciones terapéuticas de esta compleja enfermedad polimorfismo de la ECA, NT-proBNP y PRE score ²⁷.

Con relación a la biopsia renal puede no ser necesaria para el diagnóstico en casos típicos de ERD, esta estaría indicada en situaciones con curso clínico y características atípicas, que sugieren o cuestionan el diagnóstico de ERD. Estas características incluyen diabetes de corta duración, ausencia de retinopatía diabética, especialmente en diabetes mellitus tipo 1, sedimento urinario activo ejemplo: hematuria, cilindros hemáticos), síndrome nefrótico de inicio súbito o albuminuria rápidamente progresiva o reducción de TFG, así como signos y síntomas de otras enfermedades ⁶.

TRATAMIENTO

El conocimiento de la fisiopatología e historia natural de la ERD ha permitido reestructurar su tratamiento hacia unos ejes específicos, que incluyen: el control metabólico, reducir o enlentecer la progresión de la enfermedad renal y disminuir los desenlaces cardiovasculares ⁶. Muchos avances se han tenido en el abordaje y tratamiento de la ERD en los últimos años, pasamos de un enfoque netamente glucocéntrico a un enfoque holístico basado en la búsqueda y control de diferentes factores de riesgo (hiperglicemia, presión arterial, lípidos, sobrepeso, tabaquismo entre otros) y pasamos de tener medicamentos antidiabéticos que sólo buscaban un mayor control glicémico (HbA1c) a medicamentos “modificadores” de diabetes que han logrado tener impacto en el control glicémico, en otros factores de riesgo (peso, disminución de incidencia de hipoglucemias) y en los desenlaces más temidos del paciente con DM tipo 2 (desenlaces cardiovasculares y microvasculares renales) ⁵.

Los fármacos más antiguos y con amplio sustento en la evidencia empleados en el tratamiento de la ERD son inhibidores del RAA. En este sentido, diferentes ECA con alto rigor metodológico han demostrado sus efectos benéficos ²⁸. Uno de los ECA iniciales, conducido por Lewis y colaboradores, en 1993, un ensayo clínico aleatorizado, controlado comparó los efectos del empleo de captopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en pacientes con diabetes insulinorequiriente comparado con placebo, 202 pacientes se incluyeron ²⁹. Encontró que el captopril protege contra el deterioro de la función renal en pacientes con ND insulinodependientes, efectos que iban más allá del control de la presión arterial ²⁹. Por otro lado, los antagonistas del receptor de la angiotensina II (BRAs), han demostrado beneficios en mejoría de resultados renales, incluyendo trabajos como el estudio RENAAL con losartán e IDNT con Irbesartán ^30,31.

Los resultados anteriores han fundamentado uno de los pilares en el tratamiento de la ERD, el control de la presión arterial. La presión arterial (PA) en el capilar glomerular es un factor de impacto en la incidencia y progresión de la ERD, el estricto control de las cifras de PA disminuye el grado de albuminuria, retarda la progresión de la ERC y disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares ⁶. En la fisiopatología de la ERD se ha documentado el papel protagónico del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAs), de allí que el uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECAs) o los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRAs) se hayan convertido desde finales del siglo XX en una piedra angular del tratamiento de pacientes con ERD, especialmente del fenotipo proteinurico ^32,33. Los beneficios de los bloqueadores del RAAs son independientes de su potencial antihipertensivo, sin embargo, siempre se debe intentar utilizar la máxima dosis tolerada por el paciente y se debe evitar el uso combinado de IECAS y BRAs ya que este doble bloqueo ha mostrado un incremento en la incidencia de hiperkalemia, hipotensión y lesión renal aguda ^32,34. La meta de presión arterial puede ser menor a 140/90, sin embargo, se sugiere lograr una meta menor a 130/80 en los pacientes con albuminuria, enfermedad cardiovascular establecida o muy alto riesgo cardiovascular ⁶.

Los antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) tienen efectos antihipertensivos suprimiendo la actividad de la aldosterona, producto final de la activación del RAA, situación que se ha relacionado con reducción de la proteinuria ²⁸. Actualmente tenemos disponible tres medicamentos: ARM esteroideos (espironolactona y eplerenone) y un ARM no esteroideo selectivo (finerenona) ³⁵. Los ARM bloquean directamente el receptor inactivando la acción de la aldosterona y otros ligandos como (cortisol, estrés oxidativo, RAC 1, hiperglucemia) e impidiendo la respuesta genómica y no genómica de la interacción con el receptor, disminuyendo así el grado de inflamación y remodelación en el corazón y riñón ³⁵. El metanálisis de Hou y colaboradores, encontró que la espironolactona se asoció a reducción de albuminuria, inflamación y fibrosis en pacientes con ERC ³⁶. También, existen datos favorables con el uso de eplerenona en reducción de albuminuria en pacientes con hipertensión arterial crónica ³⁷. No obstante, existen restricciones con el uso de estos medicamentos en pacientes con ERC y sus potenciales eventos adversos como la hiperpotasemia, lo cual limitaría el empleo de esta medicación ²⁸. Por ello el desarrollo de nuevos ARM no esteroideos, más selectivos para el receptor mineralocorticoide como finerenona, con potentes efectos antiinflamatorios y antifibróticos, son prometedores. En los estudios Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes (FIDELIO DKD) y Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes (FIGARO DKD), han demostrado reducción en la progresión de ERC y eventos cardiovasculares ^38,39.

Finerenona estaría indicado en pacientes adultos mayores de 18 años con diagnóstico de DM tipo 2 y ERD fenotipo albuminúrico clasificados de alto o muy alto riesgo cardiovascular en quienes, a pesar del uso a dosis máxima tolerable del IECA/ARAII no se logra controlar la albuminuria ³⁵. Para el uso de finerenona hay que tener en cuenta la TFG y los niveles de potasio sérico. Se recomienda su uso con TFG mayores de 25 cc /min y con niveles de K sérico menores de 5 meq/l ³⁵.

En cuanto a los medicamentos antidiabéticos, en el año 2008 la administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos dio unas directrices a la industria farmacéutica sobre la necesidad de evaluar el riesgo cardiovascular de los nuevos antidiabéticos en sus estudios de investigación, esto llevó a realizar estudios con inhibidores dipeptil peptidasa (DPP-4i), nuevas insulinas, inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (aGLP-1) desde una óptica de seguridad cardiovascular ⁴⁰. Algunos de estos estudios realizados con iSGLT-2 y aGLP-1 mostraron unos resultados que han cambiado las guías de manejo de DM2 en el mundo ⁶.

A pesar de todos los avances en el tratamiento con antidiabéticos la metformina sigue siendo un medicamento de primera línea de manejo, se recomienda su uso en pacientes con TFGe mayor a 30 ml/minuto, no utilizar o descontinuar su uso en pacientes con TFGe menor a 30 ml/minuto o en pacientes hospitalizados con condición de hipotensión, deshidratación o que vayan a ser llevados a estudios con medio de contraste; para pacientes con TFGe menor a 45 ml/minuto se debe ajustar la dosis de la misma (50% aproximadamente), así mismo es importante monitorear los niveles de vitamina B12 en pacientes que lleven usando metformina por más de 3 años ^6,41.

El SGLT2 es un cotransportador, que se encarga de transportar sodio y glucosa en una proporción de 1:1 empleando un gradiente de concentración de sodio mediado por Na+/K+ ATPasa en la membrana basal del túbulo proximal ²⁸. Los inhibidores de SGLT-2 inhiben la reabsorción tubular de glucosa en el túbulo proximal promoviendo la excreción urinaria de glucosa, lo cual favorece el control glucémico. También se conoce, que tienen potentes efectos antinflamatorios a nivel renal y que impactan en los efectos deletéreos dados por la glucotoxicidad intrarenal, además son vasodilatadores renales y mejoran la hipoxia tisular renal, entre otros efectos ¹⁰. Un ECA publicado en 2015, Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus patients (EMPA-REG OUTCOME), demostró que la empagliflozina reduce manera significativa eventos cardiovasculares en pacientes con DM tipo 2 con enfermedad cardiovascular preexistente ⁴². Un análisis post hoc de los resultados renales mostró que la empagliflozina reduce la progresión de la ND ⁴³.

Los resultados de los programas Canagliflozin cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con canagliflozina y Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (DECLARE-TIMI 58) con dapagliflozina, demostraron beneficios cardio-renovasculares en pacientes con DM2. Posteriormente, Una revisión sistemática y metanálisis de estos estudios mostraron efectos protectores cardiovasculares y renales favorables ^28,44-46. Lo anterior, favorecio a que se desarrollaran estudios en pacientes con ERD. El estudio Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy (CREDENCE), empleando canagliflozina en pacientes con DM tipo 2 fenotipo albuminúrico, con TFG estimada entre 30 a 90 mL/min/1.73 m2, albuminuria de 300 a 5000 mg/gCr evaluando directamente resultados renales ⁴⁷. Este último trabajo corrobora los beneficios de los iSGLT-2 para la ERD en pacientes con DM tipo 2 ²⁸. Los mecanismos que median los efectos renoprotectores de los iSGLT-2 no están del todo dilucidados, sin embargo, se conoce que tienen efectos benéficos renales tanto directos como indirectos. Los efectos indirectos más relevantes son: favorecer el control metabólico, bajar de peso, mejorar variables hemodinámicas y disminuir el riesgo cardiovascular y dentro de los efectos directos los más relevantes son: la corrección de la hiperfiltración glomerular, la mejoría en la casada inflamatoria renal y la mejoría de la hipoxia renal ²⁸. Los beneficios de estos medicamentos se extienden a pacientes con ERC no diabética, resultados derivados de ECA de fase III, incluyendo los resultados favorables derivados del Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), demostraron que en pacientes con ERC diabética y no diabética, la intervención con dapagliflozina mejoraba desenlaces cardiovasculares, renales y mortalidad por todas las causas. El estudio Study of Heart and Kidney Protection with empagliflozin (EMPA-KIDNEY), también demostró beneficios cardiovasculares y renales ⁵⁷. Una descripción detallada de su utilidad fuera de la ERD escapa a los objetivos de esta revisión ^48,49. Por todo lo anterior, este grupo de medicamentos son considerados de primera línea junto con la metformina en el manejo de pacientes con ERD.

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón (aR GLP-1) son un grupo de agentes antidiabético con potencial para prevenir el desarrollo de ERD ²¹. El GLP-1 es una hormona perteneciente al grupo de las incretinas que estimula la secreción de insulina en respuesta a la ingesta alimenticia y sus análogos son ampliamente empleados en el tratamiento de la DM tipo 2 ^6,50. En los ensayos clínicos LEADER y SUSTAIN-6, el tratamiento con liraglutida y semaglutida respectivamente, favoreció una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares mayores y muerte ^51,52. Por otro lado, en los ensayos clínicos mencionados anteriormente, y posteriormente en el estudio REWIND, con dulaglutida, el uso de Ar GLP-1 demostró beneficios renales independientemente del comportamiento de la HbA1c, reflejando principalmente una reducción en la aparición de albuminuria ^50-53. Los efectos sobre la albuminuria se han logrado desprender del comportamiento de la HbA1c también en análisis post hoc de estos estudios ⁵⁰.

Los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i) prolongan la actividad de GLP-1 inhibiendo su catabolismo y se emplean con regímenes de dosificación ajustados en pacientes con ERD ^54,55. Estos medicamentos son hipoglucemiantes orales que han demostrado eficacia en el control glucémico de personas con DM tipo 2 y ND, bajo riesgo de hipoglucemia, efecto neutro sobre el peso corporal y un perfil de seguridad cardiovascular que permite su uso en pacientes con ERC ⁵⁵. No obstante, a pesar que pueden mejorar dos componentes de la ND, como son la hiperglucemia y albuminuria, los ECA no han sido concluyentes con relación a su probable rol en el manejo de la ERD ⁵⁴.

En los últimos años se han desarrollado guías relacionadas con DM y enfermedad renal crónica ^6,41. Las guías más relevantes a nivel mundial son las guías KDIGO publicadas en el año 2020, las cuales se refieren al tratamiento de la ERD ⁵⁶. Estas guías debido a la importante literatura reciente que ha venido surgiendo en los últimos meses se han actualizado y básicamente proponen, en primera instancia que el manejo de la ERD debe ser holístico donde es importante el control del estilo de vida, modificar hábitos, reducción de peso, eliminar el sedentarismo y tabaquismo, entre otras indicaciones ⁵⁶. En primera línea para el tratamiento de los pacientes con DM tipo 2 está la metformina hasta TFG de 30 mL/min/1.73 m2 e inhibidores de SGLT-2 (dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina) los cuales pueden ser empleados para su iniciación hasta TFG de 20 mL/min/1.73 m2 ⁵⁶. Además, para los pacientes con DM tipo 1 y tipo 2 en primera línea está incluido el bloqueo RAS y también se trazan objetivos en los cuales juega un papel importante el uso de las estatinas ^6,56. En segunda línea, para los pacientes con DM tipo 2, luego del uso de iSGLT-2 y metformina cuando queremos mejorar el control metabólico, bajar de peso o incrementar la protección cardiorenal, se deben utilizar los agonistas rGLP-1 que hayan demostrado cardioprotección y beneficios renales (dulaglutida, liraglutida y semaglutida) ^6,56. También es importante resaltar que en las nuevas guías se empieza a indicar los antagonistas selectivos no esteroideos del receptor mineralocorticoide específicamente finerenona, el cual se ubica en las guías cuando el paciente con ERD tiene alto riesgo cardiovascular y a pesar del uso de IECA o ARAII no se consigue el control de la albuminuria ^6,56. Recalcamos que en Colombia se publicó en el año 2021, las guías colombianas de adopción para el manejo de ERD, las cuales hablan sobre tamización, diagnóstico, riesgo cardiovascular y también tratamiento ⁶.

CONCLUSION

La ERD constituye una de las complicaciones más importantes de los pacientes con DM con repercusiones definidas en la calidad de vida y en el pronóstico global de la enfermedad. Se han presentado diferentes avances en la fisiopatología de esta entidad y crecimiento en las intervenciones terapéuticas derivadas de este conocimiento, por lo tanto, es importante una actualización en los principales conceptos al respecto. El futuro es promisorio.

Factores de riesgo de Nefropatía Diabética

 

Acta méd. Peru vol.38 no.4 Lima oct./dic 2021  Epub 04-Feb-2022

INTRODUCCIÓN

La nefropatía diabética (ND) se desarrolla en el 40 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y el 30 % de los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). ¹ La ND es la principal causa de Enfermedad Renal Crónica Terminal. Su prevalencia está aumentando continuamente principalmente en los países con menor desarrollo. ²⁾ El riesgo de mortalidad en la ND aumenta en 31,1 % ³ e impone una enorme carga humanística, económica y social. ⁴ La ND se suele diagnosticar en sus estadios terminales por su limitado conocimiento y por la ausencia de programas de diagnóstico temprano. ⁵ La presente revisión está centrada en los factores de riesgo de nefropatía diabética en los pacientes con DM2 y enfatiza la importancia de la detección temprana de dicha complicación para evitar el riesgo de enfermedad renal terminal.

RIESGO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA

Existe disparidad en el riesgo de la nefropatía diabética (ND) dependiendo de la población estudiada y del diseño de estudio. En estudios transversales, se han reportado las siguientes riesgos: 42.5 % en Omán ⁶, 19 % en la India, ⁷ 24 % en Tailandia ⁸, 61 % en México ⁹ y entre 20-30 % en Norteamérica. ¹⁰ En Australia, el riesgo de ND sin albuminuria oscila entre 36 a 55 %. ¹⁰⁾ Se ha estimado que el 44 % de los pacientes nuevos en Norteamérica que ingresan a un programa de hemodiálisis son diabéticos^.(11 En una cohorte de 24 000 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) realizada en 33 países, se hallaron las siguientes riesgos globales: 39 % de microalbuminuria, 14 % de albuminuria masiva y 22 % de TFG menor de 60 ml/min/1.73 m2. ^7,12 En los indios Pima, el riesgo de albuminuria masiva fue de 50 % a los 20 años del inicio de la DM2, sin embargo, en dicha población, la incidencia de enfermedad renal terminal (ERC-T) ha disminuido pese a la tasa elevada de albuminuria masiva y se asume que puede ser por el uso frecuente de inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS). ^{(11, 13)}

FACTORES DE RIESGO

Los factores de riesgo de nefropatía diabética pueden ser clasificados como modificables y no modificables (Tabla No. 1). Entre los estudios internacionales se han descrito los siguientes factores de riesgo asociados a ND: edad mayor de 45 años, ^8,14,15 menor nivel de alfabetización, ⁶ antecedente familiar de ND, ⁶ hemoglobina glicosilada elevada, ^{(8,9,10, 14, 15)} aumento en la excreción urinaria de IgG, AGE y AOPP relacionadas con la progresión de la enfermedad, ⁷ hipertensión arterial, ^8,10,15 dislipidemia, ^8,10,16 tabaquismo, ^9,14,17 duración de la enfermedad, ^6,14 obesidad y resistencia a la insulina, ¹⁰ inflamación crónica, ¹⁰ hipovitaminosis D, ⁽¹0) y como variables predictivas de progresión de la ND: el ácido úrico elevado, ^8,15 la anemia ^8,15 y la retinopatía diabética (RD). ⁸ Entre los estudios nacionales, se ha encontrado asociación de los siguientes factores de riesgo con ND: deficiente control de la glicemia, ^18-20 hipertensión arterial, ^18,19 edad avanzada, ²⁰ sexo femenino ^19,20 y duración de la enfermedad. ²⁰

Tabla No1  Factores de riesgo de nefropatía diabética 

Elaboración propia

ESTADIOS DE NEFROPATÍA DIABÉTICA

La ND tiene los siguientes estadios: Estadio I, que aparece a los 5 años desde el inicio de la enfermedad, el tamaño de los riñones suele estar normal o aumentado, la TFG es normal y no hay albuminuria ni hipertensión arterial, pudiendo haber hiperfiltración con TFG incrementada, el Estadio II, que se caracteriza por engrosamiento de la membrana basal glomerular y proliferación mesangial y cursa con tasa de filtración glomerular (TFG) normal, el Estadio III, que se presenta entre 5 a 10 años después del inicio de la enfermedad, representa el primer signo clínicamente detectable de daño glomerular y microalbuminuria (albúmina 30-300 mg / día) y puede cursar con o sin hipertensión arterial, el Estadio IV que se caracteriza por macroproteinuria (> 300 mg / día), TFG disminuida por debajo de 60 ml / min /1,73 m2 e hipertensión sostenida. El estadio V, con TFG <15 ml / min / 1,73 m2, que usualmente requiere de terapia de reemplazo renal. ²¹ (Tabla No. 1)

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de ND se realiza midiendo la progresión de la excreción de albúmina urinaria y la TFG en al menos 2 ocasiones en el lapso de 3 a 6 meses. La albuminuria debe ser mayor de 300 mg/24 horas o la relación albúmina/creatinina en una muestra casual de orina matutina debe ser mayor de 300 mg/g de creatinina urinaria. La determinación de albúmina en una alícuota de la primera orina de la mañana es más precisa y conveniente que la medición en orina de 24 horas. Para la interpretación correcta de la excreción urinaria de albúmina, es importante considerar que hay diversas condiciones que pueden alterar su medición como la presencia de infección urinaria, fiebre, ejercicio reciente, insuficiencia cardiaca, hiperglicemia mayor de 250 mg/dl e hipertensión arterial no controlada. Se debe descartar la presencia de ND en presencia de las siguientes condiciones: albuminuria en rango nefrótico, sedimento urinario patológico, hipertensión arterial refractaria y manifestaciones de enfermedades sistémicas. Con respecto a la TFG, se recomienda utilizar el calculador MDRD cuando la TFG es menor de 60 ml / min /1,73 m2 y el calculador CPK-EPI cuando la TFG es mayor de 60 ml / min /1,73 m2. ^22-31

Se ha señalado que la TFG y la excreción urinaria de albúmina no miden directamente la lesión renal y tienen baja sensibilidad a los cambios de la función renal. ³¹ Por ello se han ensayado varios marcadores urinarios como la cistatina-C, la NGAL, el KIM-1, el angiotensinógeno, la periostina y el MCP-1. Todos ellos guardan relación con la progresión de la ND. La cistatina C se filtra con facilidad por el glomérulo y se reabsorbe por el túbulo proximal^,(31 el NGAL se expresa en el epitelio tubular renal y refleja lesión inflamatoria tubular, ³¹ el KIM-1 se expresa en el epitelio apical del túbulo proximal y refleja daño túbulo-intersticial, ^32,33 el angiotensinógeno, sustrato de la renina, se forma en el túbulo proximal y es marcador temprano de la activación del RAAS.³¹ La periostina urinaria se expresa a nivel renal y se incrementa antes de la aparición de la albuminuria masiva. ^34,35 El MCP-1, es una quimocina que promueve la acumulación de macrófagos, se expresa en el epitelio glomerular y tubular y se ha demostrado que la relación EGF/MCP-1 guarda una correlación inversa con el daño túbulo-intersticial en ND. ³⁶ Se ha demostrado que la detección y tratamiento tempranos de la ND reducen la caída de la TFG de 12 a 5 ml/min/1.73m2 por año. ³⁷

CAMBIOS PATOLÓGICOS

Con respecto a los cambios patológicos de la ND, se han descrito lesiones glomerulares, tubulares y vasculares. El daño glomerular se caracteriza por expansión del mesangio (difusa y nodular), mesangiolisis y engrosamiento de la membrana basal. ³⁸ El daño a nivel tubular se caracteriza por atrofia, inflamación y fibrosis túbulo-intersticial. ³⁸ El daño vascular, por hialinosis de las arterias aferentes y eferentes, ensanchamiento del espacio subendotelial, vasculosis polar y deterioro de los podocitos. ^39,40 Las lesiones mesangiales nodulares, la mesangiolisis y las lesiones túbulo-intersticiales reflejan daño renal más severo, mayor duración de la enfermedad, progresión de la ND y peor pronóstico, mientras que la expansión difusa del mesangio, el ensanchamiento del espacio subendotelial y la vasculosis polar están asociados a mejor pronóstico de la función renal. ^38-40 (Tabla No. 2)

Tabla No2  Estadios de la nefropatía diabética 

TFG-e=Tasa de Filtración Glomerular estimada * Número de visitas médicas recomendadas por año. Adaptado de American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2021; 44:(Supp1):S11

FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología de la ND es compleja e incluye cuatro mecanismos desencadenados principalmente por la hiperglicemia persistente: cambios hemodinámicos renales, isquemia medular, inflamación tisular y activación renal del RAAS. ^41,42 Los cambios hemodinámicos se caracterizan por dilatación de la arteriola aferente y constricción de la arteriola eferente. La primera es producida por la liberación de mediadores vasoactivos (IGF-1, glucagón, NO, VEGF y prostaglandinas) y por menor aporte de sodio a la mácula densa del túbulo contorneado distal ⁴¹ y la segunda, por aumento local de la angiotensina II. ⁴⁰ La isquemia tisular es producida por aumento de mediadores vasoconstrictores (ROS, PK-C, AGE y ET-1) que en conjunto producirán vasoconstricción e hipoxia medular con disminución renal de NO, aumento del HIF-1 y fibrosis tisular^.(41 La inflamación es producida por activación de la cascada inmunológica producida por liberación de mediadores de la inflamación (quimocinas, CAMs, DAMPs, NF-kB, FC y JAK-STAT) que producen infiltración y reclutamiento de neutrófilos, macrófagos y mastocitos^.(41 La activación del RAAS es mediada por el aumento del ROS y GPR91 que producen aumento de la angiotensina II y de la aldosterona. La angiotensina II produce fibrosis tisular renal y el aumento de aldosterona produce up regulation de factores proescleróticos como el PAI-1 y TNF-β1 que promueven la infiltración de macrófagos y la fibrosis tisular. ⁴¹⁾ (Diagrama No. 1)

Diagrama No1 Fisiopatología de la nefropatía diabética 

FACTORES DE RIESGO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA

Edad cronológica

Se ha mencionado que a medida que avanza la edad cronológica, aumenta el riesgo y la incidencia de ND. Se ha descrito que la prevalencia de ND en los pacientes con DM2 es del 25 % en los menores de 65 años y de 50 % en los mayores de dicha edad^.(10

Se ha descrito también que la prevalencia de ND es de 8 % en la quinta década, de 19 % en la sexta década y de 35 % en la séptima década. ⁴³ En estudios de cohorte, la tasa de incidencia de Enfermedad Renal Crónica (ERC) en pacientes con DM2, estimada en 100 000 años-persona también aumenta conforme se incrementa la edad cronológica siendo de 142, 274, 368 y 329 entre los menores de 45 años, 45-64 años, 65-74 años y mayores o iguales a 75 años, respectivamente. Se ha señalado que en los diabéticos más jóvenes predomina la microalbuminuria y en los mayores, la disminución de la TFG. Se ha asumido que dicho resultado puede ser por el uso crónico de agentes hipoglicemiantes y de inhibidores del sistema RAAS^{. (10} El efecto de la edad sobre la ND se ha explicado por la senescencia renal y por el curso asintomático de la enfermedad. ⁴³

Los mecanismos que explican el proceso de envejecimiento sobre el riñón diabético están centrados en el aumento de los AGE, la presencia de hipertensión arterial, el estrés oxidativo y la inflamación. El aumento de los AGE produce daño de los podocitos, apoptosis de las células del mesangio, aumento de la expresión del TGF-β que acelera la fibrogénesis y el aumento de los receptores para AGE (RAGE) que intensifican el estrés oxidativo, producen inflamación del retículo endoplásmico y aumentan la fibrosis tisular. La presencia de hipertensión arterial incrementa el RAAS, estimula el estrés oxidativo y produce down regulation de las sirtuinas y de la proteína antienvejecimiento KLOTHO. La inflamación a su vez aumenta el ROS el mismo que incrementa la expresión de los marcadores inflamatorios como la PKC, MAPK, NFκB, citoquinas y factores de crecimiento que contribuyen a acelerar la nefropatía diabética. ⁴⁴ (Diagrama No 2)

Etnia

Con respecto a la etnia, se ha descrito mayor frecuencia de ND en afro-americanos, asiático-americanos, mexicano-americanos ⁴⁵⁾ y nativos americanos. ¹⁰ Alrededor de 15 % de los indios Pima con ND desarrollan ERC-T. ¹⁰ La tasa puntual de riesgo de ERC-t en diabéticos de 60 a 69 años por millón de habitantes fue de 1439 para la etnia africana y 410.3 para la etnia blanca caucásica. ¹⁰ La incidencia acumulada por de ERC-T por 100 00 personas fue de 409 para la etnia afro-americana, 307 para la etnia latina y 266 para la etnia caucásica. ⁴⁶ La incidencia y gravedad de la ND es 3 a 6 veces mayor en negros que en blancos^.(45 Un estudio transversal en 32,208 pacientes con DM2 de 33 países reveló que los pacientes asiáticos (43.2 %) e hispanos (43.8 %) tienen mayor riesgo de microalbuminuria con respecto a los pacientes de etnia caucásica (33 %) e igualmente mayor riesgo de albuminuria masiva, siendo de 12,3 % en asiáticos y 10.3 % en pacientes hispanos vs 7.6 % en pacientes caucásicos^.(10) En una muestra de 8,897 pacientes diabéticos japoneses, el riesgo de microalbuminuria fue de 31 % y la TFG menor de 60 ml/min/1.73 m2, fue de 10.5 %. ¹⁰ Otro estudio de corte trasversal en 2969 personas con DM2 no hipertensos reveló que los pacientes asiáticos tuvieron 2 veces mayor frecuencia de microalbuminuria y 3 veces mayor frecuencia de albuminuria masiva que los pacientes blancos y en el grupo de hipertensos; los pacientes hispanos tuvieron 3.8 veces mayor frecuencia de microalbuminuria y 3.3 veces mayor frecuencia de albuminuria masiva que los pacientes blancos. ⁴⁷ Se ha reportado también que la incidencia acumulada de ND y ERT por millón de habitantes en diabéticos de la India fue de 800 para la ND y entre 150-200 para la ERC-T. ⁴⁸⁾ Para explicar estas diferencias étnicas se han postulado factores socio-económicos, características de la dieta, inadecuado control glicémico, mayor frecuencia de obesidad e hipertensión ⁴⁵ y la presencia del gen de la apolipoproteína1 (APOL-1) en población afro-americana que estaría asociada a mayor riesgo de progresión de la ND. ⁴⁶ Un estudio de meta-análisis en la China demostró que la ND fue mayor en las regiones Oeste (41.3 %) y Este (22.3 %) y menor en las regiones Noreste (20.7 %) y Central (15.6 %), demostrando que además de la variación étnica existe diferente distribución geográfica de la DM y de la ND, hecho que ha sido descrito también en Norteamérica. ⁴⁸

Sexo

Los estudios de asociación entre el sexo y el riesgo de nefropatía diabética son inconsistentes. Algunos estudios encuentran mayor riesgo en los varones, otros, en las mujeres y también hay estudios en los que no se demostraron asociación. Algunos estudios describen que el sexo masculino constituye un factor para el desarrollo de microalbuminuria, albuminuria masiva persistente y mayor disminución de la TFG-e luego de ajustar por edad, duración de la diabetes, hemoglobina glicosilada A1c, presión arterial sistólica y la excreción urinaria de albúmina ⁴⁹ Entre los estudios que señalan al sexo femenino como predictor de nefropatía diabética se puede mencionar el estudio de Kajiwara et al ⁵⁰ que describe un descenso promedio anual de -3.5±2.7%/año en mujeres y -2.0±2.2%/año en varones (P<0.001). Existe además evidencia que las mujeres tienen mayor riesgo de ND y mayor tasa de progresión de enfermedad con respecto a los varones pareados por edad en población afroamericana, hispana y en los indios Pima. ⁴⁹ También se ha descrito que la proteinuria se desarrolla a una tasa más rápida en mujeres con respecto a los varones pareados por edad teniendo las mujeres enfermedad renal más severa a nivel basal. ⁴⁹ Otros estudios han descrito que tanto las mujeres jóvenes como mayores tienen mayor riesgo de mortalidad que los varones después de la terapia de reemplazo renal. ^49,50 Se ha señalado que las hormonas sexuales regulan los factores fisiopatológicos de la ND como la hemodinámica renal, el estrés oxidativo y la inflamación. La evidencia experimental y clínica respecto al rol del sexo en la ND también es inconsistente. Se ha descrito que los estrógenos tendrían un rol protector del daño renal y que la administración de 17 β-estradiol atenúa el daño glomerular y túbulo-intersticial en modelos animales de roedores con nefropatía diabética. ⁴⁹ La administración cíclica de estradiol y norgestrel y de raloxifeno, un modulador del receptor de estrógenos en mujeres postmenopáusicas produjo reducción de la proteinuria y aumento de la depuración de creatinina. ⁴⁹. Se ha señalado también que la pubertad acelera la nefropatía diabética cuya presentación antes de la pubertad es muy rara. ⁴⁹ Las mujeres con menarquia tardía tienen 2.3 veces mayor riesgo de ND con respecto a las mujeres cuya menarquia fue a edades más tempranas^{. (51} Estos datos sugieren que el rol protector del sexo femenino contra el desarrollo de ND desaparece si el inicio de la diabetes ocurre durante la pubertad, indicando que los cambios hormonales tienen un rol en el desarrollo de la ND. También se ha descrito que las adolescentes mujeres con DM1 Y DM2 tienen mayor prevalencia de hiperfiltración renal con respecto a adolescentes varones pareados por edad. ⁵² La hiperfiltración y la hiperperfusión renal producen resistencia de las arteriolas eferentes y menor flujo plasmático renal. ⁵² Esta evidencia señala que las hormonas sexuales juegan un rol en los cambios hemodinámicos renales.

Los modelos animales han demostrado que las ratas macho tienen con respecto a las ratas hembra mayores niveles de angiotensina y renina, mayor expresión endotelial de sintasa de óxido nítrico a nivel glomerular en un intento por proveer mayor cantidad de óxido nítrico y vasodilatación. ⁴⁹ Otros estudios en animales brindan evidencia del efecto protector de del sexo femenino y de los estrógenos en la fisiopatología de la ND. ⁴⁹

Escolaridad

Se ha descrito que la albuminuria y la TFG disminuida es más frecuente en personas con nivel socio económico bajo luego de controlar por factores étnicos y clínicos. La tasa de incidencia de ERC-T es 4.5 veces mayor en poblaciones que se encuentran con más del 25 % por debajo de la línea de pobreza comparadas con aquellas que se encuentran con menos del 5 % debajo de dicha línea. ⁵³ La asociación entre la baja escolaridad y el riesgo de ND se puede explicar por el menor uso de los servicios hospitalarios, la poca adherencia a los esquemas de tratamiento, la poca importancia que los pacientes iletrados dan al autocontrol y a la escasa educación diabetológica con relación a las complicaciones propias de la DM.

Tabla No3 Cambios histopatológicos jerárquicos de la nefropatía diabética 

MBG= membrana basal glomerular. Adaptado de Chenyang Q, Xing M, Zhang Z & Huijuan W. Classification and Differential Diagnosis of Diabetic Nephropathy. Journal of Diabetes Research. 2017;(Article ID 8637138).

Tabaquismo

Se ha descrito que el tabaquismo está asociado a albuminuria y deterioro de la TFG tanto en pacientes con DM1 y DM2. ⁵⁴ Un estudio de metaanálisis que incluyó a 9 cohortes y más de 200,000 pacientes demostró una asociación discreta entre tabaquismo y ND luego de controlar por diversas variables confusoras^.(55 Otro estudio demostró que, en comparación con los no fumadores, los fumadores continuos tuvieron 2 veces mayor riesgo de ND. Otro estudio no encontró diferencia entre los no fumadores y los exfumadores. ⁵⁶ Se ha descrito que el tabaco produce glomeruloesclerosis nodular y aumento de las vías patogénicas que produce la ND como son la disfunción endotelial, el estrés oxidativo y la inflamación tisular. ⁵⁴

Factores genético-familiares

Con respecto a los factores familiares, se ha descrito que los hermanos de pacientes con ND tienen cinco veces mayor riesgo de esa condición^.(46 Además de la asociación del gen de la APOl-1 en afro-americanos con ND^,(46 se ha descrito también la asociación entre la presencia del gen ELMO1 y la TFG disminuida en pacientes diabéticos^.(46 Se ha descrito además la asociación con varios loci del genoma con ND en DM1 y DM2⁵⁸ y recientemente se ha construido un modelo predictivo estadístico basado en el genoma que calcula el riesgo genético de ND^.(58 Tziomalos et al ⁵⁷ demostraron que los hermanos de pacientes con ND tienen cinco veces mayor riesgo de esa condición. Kruzel- Dávila ⁴⁶ ha señalado que la ascendencia africana es un riesgo para glomeruloesclerosis focal y segmentaria y para enfermedad renal crónica en familiares portadores de ND y que se explica parcialmente por las variantes del cromosoma 22q descritas en el gen de la apolipoproteína L1 (APOL1). Las variantes de APOL1 aparecen con una alta frecuencia alélica en poblaciones de ascendencia africana occidental como resultado de una aparente selección adaptativa^.(46 Se ha descrito también la asociación entre la presencia del gen ELMO1 y la TFG disminuida en pacientes diabéticos con familiares de primer grado portadores de ND.57 50 Estudios de epigenética han descrito la relación entre

la progresión de la ND con la presencia de polimorfismos del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), del receptor de la angiotensina II, de la aldosa reductasa y de la proteína quinasa C (PKC) en familiares de pacientes con ND^.(58) Se ha descrito además la asociación con varios loci del genoma con ND tanto en pacientes con DM1 y DM2 y recientemente se ha construido un modelo predictivo estadístico basado en el genoma que calcula el riesgo genético de ND. ⁵⁸ Este modelo de predicción permite confirmar la importancia del puntaje de riesgo genético (Genetic Risk Score) combinado con los factores clínicos en la predicción e identificación de las personas de alto riesgo de ND para una intervención médica oportuna.

Duración de la DM2

En la literatura, existe controversia acerca de la asociación de la duración de la DM como predictor de ND. Hung et al ⁵⁹ en un estudio de cohorte con una mediana de seguimiento de 2.9 años luego de aplicar el modelo ajustado de riesgos proporcionales de Cox, halló que los pacientes con más de 8 años de duración de la DM con respecto a los que tuvieron menos de 8 años de enfermedad tuvieron mayor riesgo de ERC-T con un valor marginal (HR=1.54, IC 95% 0.99-2.38). Liang et al ⁶⁰ demostraron que la duración de la diabetes fue el más fuerte predictor de ND en el análisis multivariado, y que la duración mayor de 8 años fue el punto de corte óptimo para predecir ND. Sin embargo, Mazzucco et al ⁶¹ no encontraron diferencia en la duración de la diabetes entre nefropatía diabética y no diabética. Considerando que la enfermedad diabética se desarrolla varios años antes del diagnóstico, la duración conocida de la diabetes no sería un predictor preciso y confiable de ND.

Edad al diagnóstico de la DM2

La edad al diagnóstico de la DM también es un factor estudiado. En un estudio poblacional longitudinal de 37 años que incluyó a 1856 participantes, se halló que los pacientes cuya edad de diagnóstico de DM2 fue antes de los 20 años con respecto a los que fueron diagnosticados entre los 20 y 55 años, tuvieron mayor tasa de incidencia de ERC-t (25x1000 a-p años-persona vs 5.4 x 1000 a-p años persona) y mayor mortalidad (15.4 x 1000 a-p vs 7.3 x 1000 a-p). Estos hallazgos fueron explicados por efecto de la mayor duración de la enfermedad. ⁴⁵ En el estudio de meta-análisis de Nanayakkara et al ⁶² realizado en 1 325 493 participantes correspondiente a 26 artículos de 30 países, hallaron que por cada año de incremento en la edad de diagnóstico de la diabetes hubo 6 % de disminución en el riesgo de nefropatía diabética (OR=0.94 (IC 95% 0.92-096)) sugiriendo como posibles explicaciones, el mayor tiempo de exposición a los efectos adversos del medio interno y un fenotipo metabólico agresivo con rápida diminución de la función de las células beta y aumento en la resistencia a la insulina comparado con los diabéticos que iniciaron su enfermedad a una edad mayor. Además, los diabéticos jóvenes suelen tener menor control metabólico, menor adherencia al tratamiento y al autocontrol que los pacientes con diagnóstico a edades mayores. A ello se suma la ausencia de guías clínicas de manejo de la diabetes a edad temprana. ⁶²

Retinopatía

Un estudio reciente mostró una fuerte correlación entre la gravedad de la nefropatía diabética y la retinopatía diabética y que la lesión renal precede al daño retiniano en pacientes con DM2. ⁶³ En pacientes con DM1 la RD suele preceder a la ND y la ausencia de RD disminuye el riesgo de progresión de micro a albuminuria masiva y de ERC-T. ⁶⁴ En pacientes con DM2, la RD casi siempre está presente al momento del diagnóstico y se asocia con una mayor incidencia de albuminuria. ⁶⁴ En el estudio de cohorte realizado por Hung et al, los pacientes con RD tuvieron en al análisis multivariado 1.66 veces mayor riesgo de ND que los pacientes sin evidencia de RD (HR 1.66, IC 95 % 1.05-2.61) y también mayor riesgo de progresión rápida de la enfermedad renal. ⁵⁹ En el mismo estudio se demostró que los pacientes con fotocoagulación panretiniana de sexo femenino y los que tuvieron menores niveles de HbA1c tuvieron un efecto protector de ND. En otro estudio realizado en 1330 pacientes con DM2, la RD fue un factor de riesgo independiente de progresión de la ND y de ERC-T. ⁵⁴ En el estudio transversal de Zhang et al ⁶⁵ los pacientes con lesiones glomerulares (clase IIb + III) y con una duración de la DM mayor de 10 años tuvieron mayores probabilidades de RD al ajustar por proteinuria basal, hematuria, TFG-e y por la presencia de inflamación intersticial. En el estudio de cohorte descrito por Zhang et al ⁶⁵, el análisis de riesgos proporcionales demostró que la RD es un factor de riesgo independiente para la progresión a ERC-T luego de ajustar por las variables clínicas y patológicas. Se señala que la explicación de dicha asociación radica en que ambas complicaciones microvasculares de la DM comparten los mismos mecanismos fisiopatológicos como la presencia de estrés oxidativo, la vía de la aldosa reductasa, la activación de la PKC, activación del complemento, activación del CD8, de la IL-6, del NLRP3 y los AGE. ⁶⁵

Hipertensión arterial

El aumento de la presión arterial acelera la ND y su control enlentece la TFG.50 En el estudio de meta-análisis realizado por Wagnew et al ⁶⁶ que incluyó 27 estudios de varios países del África Sub-Sahariana hallaron que los diabéticos con hipertensión arterial tuvieron 1.67 veces mayor riesgo de ND que los pacientes sin hipertensión arterial (OR=1.67, IC 95% 1.31-2.14). Se ha descrito también que presión arterial acelera la ND y su control enlentece la TFG. ⁵⁷ Estos estudios sugieren un rol importante de la hipertensión arterial en la progresión de la ND. Se ha señalado que la ausencia de disminución circadiana de la presión arterial en DM1 y DM2 se ha asociado a mayor riesgo de excreción urinaria de albúmina, de duplicación de la creatinina sérica, de ND en estadio III y de ERC-T sobre todo con niveles sostenidos de la presión arterial sistólica mayores de 140 mm Hg ⁵⁷ y se han postulado como mecanismos fisiopatológicos que explican la asociación entre hipertensión arterial y ND, el estrés oxidativo, la activación del proceso inflamatorio y el aumento de la presión intraglomerular con posterior esclerosis glomerular. ⁶⁶

Neuropatía diabética

Lingling et al ⁶⁷ han demostrado importante correlación entre la excreción urinaria de albúmina, la velocidad de conducción nerviosa, la prueba de monofilamento de Semmes-Weinstein y con el umbral de percepción Vibrátil. Se ha señalado que la cistatina C, un marcador específico de la función renal sería también un biomarcador de neuropatía periférica en pacientes con DM2. ⁶⁷⁾ Callaghan et al ⁶⁸ mencionan que la neuropatía periférica es particularmente severa en los diabéticos con enfermedad renal crónica. Se señala que la neuropatía periférica es la complicación más frecuente de la DM, su tratamiento es difícil y los mecanismos fisiopatológicos que comparte con la ND no están esclarecidos totalmente y se postula como hipótesis el aumento del estrés oxidativo y del proceso inflamatorio. ⁶⁸

Dislipidemia

Con respecto a la dislipidemia se ha encontrado asociación entre la microalbuminuria, la albuminuria masiva, la duplicación de las concentraciones de creatinina sérica y la ERC-T con el aumento de Apo-B100, disminución del HDL-colesterol, aumento del LDL- colesterol, aumento de partículas pequeñas de LDL-colesterol y aumento de triglicéridos. ⁵⁷

Se ha señalado que la razón triglicéridos/HDL-colesterol es un indicador sustituto de las partículas pequeñas y densas de LDL- colesterol (LDL-sd) y que la sumatoria del aumento de triglicéridos (≥150 mg/dl) + HDL bajo (<40 mg/dl (H) y <50 mg/dl (M)) + LDL-sd ≥ 3 mg/dl es un indicador de dislipidemia aterogénica. (69) Se ha demostrado también que el fenofibrato evita la caída de la TFG en pacientes con DM2 con HDL-colesterol bajo y triglicéridos altos. ⁵⁷ Por otro lado, las estatinas disminuyen la progresión de la albuminuria y enlentecen la variación anual de la TFG a razón de 0.2 ml/min/1.73 m2 por año. ⁷⁰ Se ha postulado que la dislipidemia produce a nivel renal, daño vascular, mesangial y tubular. La hiperglicemia potencia el daño renal de la dislipidemia y la presencia de ND más dislipidemia tiene efecto sinérgico a nivel cardiovascular. ⁶⁹

Obesidad

El estudio prospectivo ADVANCE, halló que los HR (IC 95 %) ajustados en el análisis multivariado, en comparación con el peso normal, fueron: 0.91 (0.72-1.15) para el sobrepeso; 1.03 (0.77-1.37) para obesidad grado 1; 1.42 (0.98-2.07) para el grado 2; y 2.16 (1.34-3.48) para el tercer grado (p para la tendencia = 0,006). Cada unidad adicional de IMC superior a 25 kg / m2 aumentó el riesgo de eventos renales mayores en un 4 %. Los autores de dicho estudio señalan que el valor alto del IMC constituye predictor independiente de eventos renales en pacientes con DM2 y que la pérdida de peso es una estrategia importante para lograr la nefro protección de los pacientes diabéticos. ⁷¹ Las personas obesas suelen desarrollar glomeruloesclerosis focal segmentaria (FSGS). ⁷² Alrededor del 40% de los obesos sin DM presentan cambios patológicos renales semejantes a la ND como expansión mesangial, engrosamiento de la membrana basal glomerular y glomeruloesclerosis nodular^.(53 Tanto la glomerulopatía relacionada a la obesidad (ORG) como la ND comparten características clínico-patológicas comunes como hiperfiltración glomerular, albuminuria progresiva, lesión podocitaria, FSGS, activación del RAAS y aumento de la presión capilar intraglomerular^.(72 La obesidad visceral está más asociada con la ND que la obesidad global principalmente con la albuminuria progresiva más que con el deterioro de la TFG. Se ha descrito que la pérdida de peso en los pacientes obesos disminuye la excreción urinaria de albúmina y previene la disminución de la TFG. Las lesiones renales producidas por la obesidad visceral son mediadas por el aumento en la producción de citoquinas, disminución en la producción de adiponectina, disminución de la proteína quinasa activada por AMPc (AMPK), aumento del estrés oxidativo, por lesiones de los podocitos y por aumento del TNF-α, de la IL-6 y de la leptina. ⁷³

Hiperglicemia

La hiperglicemia como riesgo de ND ha sido ampliamente estudiada. Los mecanismos fisiopatológicos de la hiperglicemia ya se mencionaron. Se ha demostrado que el aumento de la glicemia está asociado con la progresión reversible de la ND ⁷⁴. La disminución de los niveles de la hemoglobina glicosilada revierte la hiperfiltración glomerular, la microalbuminuria, el estadio III de la TFG ⁷⁴ y la ERT. ⁷⁵ El estudio UKPDS definió el valor de 6.5 % como el umbral de la hemoglobina glicosilada que evita el riesgo de albuminuria masiva y de terapia de reemplazo renal. ⁷⁴ Asimismo, los pacientes que tuvieron un control glicémico intensivo (hemoglobina glicosilada de 7%) con respecto a los pacientes que recibieron terapia no intensiva (hemoglobina glicosilada de 7.9 %) en 9 años de seguimiento, presentaron menor frecuencia de microalbuminuria y de albuminuria masiva.⁷⁵⁾ Con respecto a la microalbuminuria como factor de riesgo de ND, dos estudios de meta-análisis han demostrado que la microalbuminuria constituye entre 3.6 y 4 veces mayor riesgo de ERC-T.^{(76, 77)} El estudio STENO dio como resultado que la intervención multifactorial disminuyó la tasa de progresión de micro a albuminuria masiva en 8 años de seguimiento sin alterar la TFG.⁵⁷⁾ Las tasas de microalbuminuria han ido disminuyendo a través de los años probablemente por el uso generalizado de inhibidores del sistema RAAS.⁵⁷

Hiperfiltración renal

La hiperfiltración se ha definido cuando la TFG es mayor de 2 desviaciones estándar de la TFG promedio de las personas con prueba de tolerancia a la glucosa normal. Un estudio de meta- análisis en pacientes con DM1 demostró que la hiperfiltración es factor de riesgo de micro y albuminuria masiva^.(78 Otro estudio en pacientes con DM1 en los que la hiperfiltración se midió con Cistatina C no halló asociación con microalbuminuria ni con ND y se explicó por el probable efecto del tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante. ⁷⁹ Entre los indios Pima, portadores de DM2, no se halló asociación entre la hiperfiltración y la disminución de la TFG, ⁴⁵ sin embargo, en otro estudio, el 23.4 % de los pacientes con DM2 e hiperfiltración sostenida por 6 meses y que fueron seguidos por 4 años migraron de micro a albuminuria masiva en comparación con sólo 10.6 % de aquellos cuya hiperfiltración disminuyó a filtración normal. ⁵²

Disminución temprana de la función renal

Se ha descrito que la disminución temprana de la función renal en DM1 es mejor predictor de ERC-T que la hemoglobina glicosilada, la presión arterial y la excreción urinaria de albúmina. ⁸⁰ En los indios Pima, el 41 % de los que tuvieron disminución temprana de la función renal en un periodo de 10 años desarrollaron ERC-T en comparación con sólo el 15 % de los que no tuvieron dicha condición. Se ha señalado que la disminución temprana de la TFG ocurre antes que la albuminuria masiva pero su rol predictivo de ERC-T depende de la presencia de albuminuria masiva. ⁸¹

Ácido úrico

Se ha identificado también asociación entre los niveles elevados de ácido úrico en sangre y la ND. ^82-86. En DM2, el ácido úrico elevado disminuye la TFG a 5 años de seguimiento ⁸⁴ y aumenta la progresión de la ND en DM1 y DM2. ⁽⁸⁶, 87) Por cada desviación estándar de ácido úrico, el riesgo de ND aumenta en 21 %. ⁸⁴ El estudio RENAAL por otro lado, demostró que la disminución sostenida de ácido úrico, disminuye el riesgo de duplicación de las concentraciones séricas de creatinina y de ERC-T en pacientes con DM2 y proteinuria. ⁸⁵ El riesgo de progresión de la ND se establece con niveles mayores de 6.3 mg/dl de ácido úrico ⁸⁷ y el tratamiento con alopurinol enlentece la disminución de la TFG.⁸⁶⁾ Se ha postulado que el aumento del ácido úrico altera la vía del NO, promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias y activa el sistema RAAS. (86.87)

Anemia

La anemia puede ser considerada como riesgo y también como complicación de la ND. Se ha señalado que la anemia es un factor de riesgo independiente para la progresión de la ND. ⁸⁸ La prevalencia de la anemia guarda relación con los estadios de la ND, siendo de 1 % en el estadio 3, de 9 % en el estadio 4 y entre 33 a 67 % en el estadio 5. ⁸⁸ Se ha descrito que hasta un tercio de los pacientes con DM2 tienen anemia aún con TFG normal. ⁸⁹ Se ha señalado que la diabetes mellitus per se también es factor de riesgo independiente de anemia ⁹⁰ por diversos factores como la presencia de estrés oxidativo, senescencia renal, deficiencia de hierro, de folato y de vitamina B12, deformidad de los eritrocitos y resistencia de la EPO por acumulación de los productos AGE, por efecto inflamatorio de las citoquinas que aumentan la ferritina sérica ⁹⁰, por pérdida de la sensibilidad del sensor de oxígeno para la producción de EPO por neuropatía autonómica, por pérdida de la estabilidad del HIF-1 (factor inducible por hipoxia-1) y por insuficiencia de la EPO por el ROS. ⁸⁸

Se ha postulado que la inflamación crónica es un factor que contribuye a la anemia en los pacientes con DM2 quienes tienen niveles más altos de ferritina y hepcidina que los individuos no diabéticos compatibles. Se demostró que los niveles de ferritina y hepcidina como marcadores de inflamación se encuentran elevados en los pacientes con DM2 y tienen una alta correlación con la ND. La hepcidina produce deficiencia funcional de hierro, reduce la salida del hierro reciclado de los macrófagos esplénicos y hepáticos e inhibe la absorción de hierro en el intestino y su disponibilidad para la eritropoyesis. ⁹⁰ Se ha señalado que el tratamiento de la anemia en ND mejora la función renal cuando la hemoglobina se encuentra entre 10 a 11 g/dl, siendo el efecto renal menor cuando los valores de hemoglobina son mayores. Se ha descrito también que los fármacos inhibidores del SGLT2 además de mejorar el control metabólico en los pacientes diabéticos aumentan la EPO mejorando los niveles de hemoglobina. ⁹¹

Índice Neutrófilo linfocito

Se ha demostrado que el índice neutrófilo/linfocito, un indicador de inflamación sistémica está asociado al aumento en la excreción urinaria de albúmina independiente de la edad cronológica, la presencia de hipertensión arterial y dislipidemia y se asume que el mecanismo subyacente sería la disfunción endotelial producida por la inflamación crónica. ⁹² Se ha demostrado que el índice neutrófilo/linfocito, un indicador costo-efectivo de inflamación sistémica está asociado al aumento en la excreción urinaria de albúmina independiente de la edad cronológica, la presencia de hipertensión arterial y dislipidemia y se asume que el mecanismo subyacente sería la disfunción endotelial por incremento de la adherencia de los neutrófilos a las células endoteliales. ⁹²⁾ En dicho estudio, Kothai et al ⁹² halló alta correlación positiva entre la Excreción Urinaria de Albúmina (EUA) y el Índice Neutrófilo Linfocito (INL) (r=0.81) y una débil correlación negativa con la TFG-e (r=-0.214) con un promedio del INL de 3.7±3.3 en ND. Huang et al ⁹³⁾ hallaron un promedio del INL de 2.48±0.50 en pacientes con ND y de 2.20±0.62 en pacientes sin ND. Azikin et al ⁹⁴ hallaron un promedio similar al presente estudio entre pacientes con ND y sin ND (2.03±0.68 vs 1.74±0.54). Shiny et al ⁹⁵ hallaron alta correlación entre el INL con la resistencia a la insulina y con las complicaciones micro y macrovasculares de la DM. Kahraman et al ⁹⁶ describieron aumento del INL tipo dosis- respuesta entre la normoalbuminuria, la microalbuminuria y la albuminuria masiva y Okyay et al ⁹⁷ describieron alta correlación entre el INL, la IL-6 y el PCR.

CONCLUSIONES

La ND es una importante complicación crónica de la DM con alta prevalencia, diagnóstico tardío y la ausencia de biomarcadores de mayor especificidad para su diagnóstico precoz. En la literatura internacional se destacan los siguientes factores de riesgo de ND: la hemoglobina glicosilada aumentada, la hipertensión arterial, la obesidad abdominal y la dislipidemia. En un estudio reciente en un hospital general de Lima se hallaron los siguientes factores de riesgo significativo: la edad temprana al diagnóstico de la diabetes, la duración de la enfermedad, la presencia de retinopatía diabética, la hipertensión arterial, la anemia y el aumento del ácido úrico

ABREVIATURAS

ND= nefropatía diabética

DM1=Diabetes Mellitus tipo 1

DM2=Diabetes Mellitus tipo 2

ADA= American Diabetes Association

AGEs= Advanced glycation end products

AOPP= advanced oxidation protein products

ALE= advanced lipoxidation end producto

TFG-e= Tasa de Filtración Glomerular estimada

ERC= Enfermedad Renal Crónica

ACR= urine albumin-tocreatinine ratio

RAAS= Renin-Angiotensin-Aldosterone System

FSGS= focal segmental glomerulosclerosis

PICGN=Pauci-innmune glomerulonefritis

IDMS=Espectrometría de masas con dilución de isótopos

rastreable

MDRD= Modification of Diet in Renal Disease Study Equation

CKD-EPI= Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

NIDDK= National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases

KIM-1= Kidney injury molecule-1

NGAL= Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin

MCP-1= Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1)

KDIGO= Kidney Disease: Improving Global Outcomes

HIF= Hypoxia-inducible factor

NF-kB= Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

TNF = tumor necrosis factor

ROS= Reactive oxygen species

CAMs= cell adhesion molecules (CAMs)

DAMPs=Danger associated molecular patterns

JAK-STAT= Janus kinaseesignal transducer and activator of transcription

GPR91== G kidney specific protein-coupled metabolic receptor GPR91

TGFβ1= Transforming Growth Factor-Beta1

PAI-1= Plasminogen activator inhibitor-1

(UIgGCR= el cociente IgG/creatinina urinaria

EURODIAB= The European Diabetes Prospective Complications Study Group)

ACE= angiotensin-converting enzyme

DCCT/EDIC= Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications

GWAS= genome-wide association studies

HbA1c= glycosylated hemoglobin

hsCRP= high-sensitivity C-reactive protein

NAG= N-acetyl-β-D-glucosaminidase

KDOQI =The National Kidney Foundation Kidney Disease: Outcomes Quality Initiative (KDOQI) working group for diabetes and CKD

Estudio RIACE Renal Insufficiency and Cardiovascular Events Italian Study Group

Estudio DEMAND=Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes

NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney

EGF=Epidermal Growth Factor

PKC=protein kinase C

ET-1= Endothelin-1,

ORG=Obesity related glomerulopathy

AMPK= AMP-activated protein kinase