Apuntes de Endocrinologia

lunes, 3 de septiembre de 2018

Tiroiditis

La tiroiditis es una inflamación de la glándula tiroides que puede tener varias etiologías y estar asociada con distintos grados de función de la glándula.

Autor: Bindra A, Braunstein GD. Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California. Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti Thyroiditis. Am Fam Physician 2006;73:1769-76.

Las tiroiditis tienen en común la rapidez del comienzo, los antecedentes familiares y la presencia o no de pródromos y dolor local.

Una forma simple de clasificar a las tiroiditis es según la presencia o no de dolor e hipersensibilidad local (Tabla 1).

Tiroiditis con dolor espontáneo y a la palpaciónTiroiditis granulomatosa subaguda. La tiroiditis granulomatosa subaguda (TGS), conocida también como tiroiditis de células gigantes, por la presencia de células gigantes multinucleadas (Fig. 1 B), es la más frecuente de las tiroiditis dolorosas. Predomina en las mujeres y se presenta entre los 40 y 50 años de edad. La etiología de la TGS es generalmente viral y comienza con un pródromo de mialgias, faringitis, febrícula y luego aparece un bocio difuso y doloroso a la palpación. El dolor suele ser espontáneo e irradiado al oído.
A medida que la enfermedad progresa el dolor migra hacia distintas partes de la glándula.

Cuando los linfocitos T dañan a las células foliculares se produce un aumento de producción de tirosina (T4) y de triyodotironina (T3) y en esta etapa la/el paciente presenta un cuadro de hipertiroidismo. Este proceso dura entre 3 y 6 semanas (T4 elevada y TSH [hormona estimulante de la tiroides] bajas en sangre) y cede cuando se agotan las reservas en la glándula (T4 bajas y TSH elevadas). Esta segunda etapa puede durar desde unas semanas hasta 6 meses al término de los cuales la/el paciente se vuelve eutiroideo. Sin embargo en un porcentaje reducido de casos, el hipotiroidismo se hace crónico y requiere tratamiento prolongado con levotiroxina.

Otros hallazgos son:
- Eritrosedimentación elevada.
- Proteína C reactiva elevada.
- Anemia leve.
- Leucocitosis.

Durante la fase hipertiroidea la TGS se debe diferenciar de la enfermedad de Graves. Esta última presenta exoftalmos, mixedema pretibial y se puede llegar a palpar un frémito en la glándula por hipervascularidad que se confirma con la ecografía. Estos signos están ausentes en la TGS. La captación de yodo radioactivo (CYR) es baja en los pacientes con TGS y elevada en la enfermedad de Graves.

El tratamiento consiste en la administración de analgésicos del tipo de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y si al cabo de una semana el dolor persiste, se puede agregar prednisona 40 a 60 mg/día. Los síntomas de hipertiroidismo se tratan con beta bloqueantes hasta que la concentración libre de T4 se normalice.

Figura 1. A: histología de glándula tiroides normal; B: tiroiditis granulomatosa subaguda, la flecha indica una célula gigante multinucleada; C: tiroiditis de Hashimoto mostrando una célula de Askanazy (flecha).
Tiroiditis supurativaEsta afección de origen bacteriano (especialmente Streptococcus pyrogenes, Streptococcus aureus, o Streptococcus pneumoniae), es poco frecuente. El dolor suele ser unilateral en la región anterior del cuello, asociado con eritema y dolor intenso a la palpación. Otros síntomas son: disfagia, fiebre y disfonía.

La función tiroidea es normal, excepto que la/el paciente tenga una enfermedad tiroidea preexistente (50% de los casos), pudiendo haber hiper o hipotiroidismo según la anterior patología. La leucocitosis y la eritrosedimentación elevada son mucho más marcadas que en la TGS.

El diagnóstico se completa con una aspiración mediante trocar seguida de cultivo y antibiograma. El tratamiento consiste en la administración del antibiótico adecuado. En algunos casos es necesario drenar quirúrgicamente la presencia de un absceso.
Tiroiditis posradiación. Ocurre en aproximadamente el 1% de los pacientes que reciben tratamiento con yodo radiactivo para el hipertiroidismo o radioterapia por linfomas o tumores del cuello y se presenta dentro de la semana de iniciado el tratamiento. La destrucción de la glándula por la radiación produce dolor, sensibilidad a la palpación y signos físicos y de laboratorio de hipertiroidismo (T4 y T3 elevadas).

El tratamiento consiste en la administración de AINE, beta-bloqueantes y ocasionalmente prednisona.

Tiroiditis indolora
Enfermedad de Hashimoto. La enfermedad de Hashimoto o tiroiditis autoinmune crónica se caracteriza por una infiltración de linfocitos en la tiroides y la formación de unas células que adquieren tinción rosada y se las conoce como células de Askanazy (Figura 1 C). Es la más común de las tiroiditis inflamatorias y con franco predominio en las mujeres entre los 40 y 60 años de edad. En el 90% de los casos se observa un bocio difuso y simétrico y la/el paciente puede estar eutiroideo o con franco hipotiroidismo, T4 bajas y TSH elevadas, especialmente en las pacientes fumadoras o que recibieron dosis elevadas de yodo.

La prueba diagnóstica por excelencia es la presencia de anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (anti-TPO) elevados. Mucho menos sensibles son los anticuerpos antitiroglobulinas. La captación de yodo radiactivo es de escasa utilidad porque puede ser baja, normal o elevada.

La aparición de un nódulo de rápido crecimiento puede indicar un linfoma tiroideo, complicación que suele presentarse en la enfermedad de Hashimoto. Con menos frecuencia esta enfermedad puede estar asociada con carcinoma papilar. En cualquier circunstancia se indica la biopsia con aguja.

Se indica tratamiento cuando el paciente presenta bocio, hipotiroidismo clínico, o valores de TSH >10 mcU por ml, especialmente en la mujer embarazada.

Tiroiditis posparto
Se presenta en aproximadamente el 5% de las mujeres, probablemente como un fenómeno autoinmune y estas mujeres suelen tener antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmune.

El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de un bocio pequeño indoloro y de consistencia aumentada generalmente entre los 2 y 10 meses después del parto. La paciente puede tener hipotiroidismo, hipertiroidismo, o ambos sucesivamente. En el 80% de las mujeres, la función tiroidea se normaliza al año y las restantes desarrollan hipotiroidismo.
El diagnóstico diferencial se debe hacer con la enfermedad de Graves-Basedow, cuyos síntomas ya fueron descritos. El centelleograma tiroideo no debe realizarse en la madre en período de lactancia.

En las mujeres con antecedentes de diabetes tipo 1, antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmune, o depresión posparto se deben investigar los anticuerpos antitiroideos anti-TPO. Las mujeres con tiroiditis posparto y valores elevados de estos anticuerpos tienen altas posibilidades de presentar tiroiditis en el siguiente embarazo.

Tiroiditis linfocítica subaguda

Esta entidad, de origen autoinmune y que predomina en las mujeres, es clínicamente similar a la tiroiditis posparto, pero en ausencia de embarazo. La tiroides presenta un infiltrado de linfocitos que se asemeja a la enfermedad de Hashimoto, pero sin el componente de fibrosis ni de células de Askanazy.

En un porcentaje limitado de pacientes se detecta un bocio de tamaño reducido y un estado de hipertiroidismo por la liberación de T4 y T3 preformada. Luego se instala un período de hipotiroidismo al cual sigue la normalización de la función hormonal. Toda esta evolución dura 10 meses aproximadamente y los anticuerpos antitiroideos anti-TPO se observan en el 50% de los pacientes.

La tiroiditis linfocítica aguda se diferencia de la tiroiditis subaguda por la ausencia de dolor y sensibilidad local. De la enfermedad de Graves se diferencia porque carece de todos los síntomas de esta patología y por una baja o ausente captación de yodo radiactivo. El tratamiento es similar al de la TGS.

Tiroiditis inducida por agentes farmacológicos

El tratamiento es similar al de la TGS y el cuadro cede con la interrupción del medicamento.
Tiroiditis de Riedel. La tiroiditis de Riedel o tiroiditis fibrosa es una enfermedad rara que predomina en las mujeres después de los 30 años de edad y se caracteriza por un proceso fibrótico extenso de etiología desconocida que se puede extender más allá de la glándula. Puede estar asociada con procesos fibróticos difusos en otros tejidos.

El/la paciente presenta un bocio de consistencia leñosa asociado con síntomas de compresión traqueal o esofágica. Se suele observar hipotiroidismo por falta de tejido glandular que ha sido reemplazado por fibrosis. Dos tercios de los pacientes tienen anticuerpos antitiroideos anti-TPO y la captación de yodo radiactivo es baja. El diagnóstico definitivo requiere de una biopsia y el tratamiento principal es quirúrgico para tratar de liberar las estructuras vecinas comprometidas por el proceso fibroso. Entre los medicamentos se destaca el tamoxifeno.
La figura 2 muestra un algoritmo de diagnóstico de la tiroiditis.

Figura 2. Algoritmo de diagnóstico de la tiroiditis. CYR: captación de yodo radiactivo; TGS: tiroiditis granulomatosa subaguda; TSH: hormona estimulante de la tiroides.

Síndrome de Cushing, ¿fácilmente inadvertido?

Los fundamentos del diagnóstico de un cuadro que suele pasar inadvertido en atención primaria.

Viñeta clínica:

Una mujer de 45 años que estaba siendo controlada periódicamente a atención primaria y secundaria, debido a su historia de cinco años de: diabetes tipo 2 que había requerido tratamiento temprano de insulina, hipertensión refractaria y enfermedad renal crónica posterior. Ella había descrito previamente otros síntomas, como aumento de peso, moretones, sofocos, y bajo estado de ánimo, todo lo cual había sido atribuido a la obesidad y la menopausia. No estaba tomando glucocorticoides.

Después de consultar en emergencias por una fractura de Colles como consecuencia de una caída de bajo impacto, fue remitida al Servicio de Endocrinología por sospecha clínica de síndrome de Cushing; la investigación posterior confirmó el diagnóstico.

¿Qué es el síndrome de Cushing?

El síndrome de Cushing se produce como consecuencia de la exposición crónica a un exceso de glucocorticoides, independientemente de la causa subyacente.

Las causas endógenas del síndrome de Cushing son poco frecuentes e incluyen un tumor productor de cortisol suprarrenal, que puede ser benigno o maligno; exceso de secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de un tumor de la hipófisis (enfermedad de Cushing); o un tumor productor de ACTH ectópico (Cushing ectópico).

Más comúnmente, la administración prolongada de algún tratamiento con glucocorticoides a dosis suprafisiológicas (incluyendo tabletas, inhaladores, aerosoles nasales, y cremas para la piel) también puede causar la misma condición clínica^{1 2} (síndrome de Cushing exógeno o iatrogénico).

¿Qué tan común es el síndrome de Cushing?

• Se estima que 1% de la población usa esteroides exógenos. De éstos, el 70% experimenta algunos efectos adversos y aproximadamente el 10% tienen síndrome de Cushing^{1 3}

• Por el contrario, el Cushing endógeno es raro. El análisis de un registro nacional de Dinamarca informó una incidencia anual de dos casos por millón personas⁴

• Sin embargo, los estudios de detección en poblaciones de alto riesgo muestran una mayor prevalencia de síndrome de Cushing endógeno: en pacientes remitidos para la atención secundaria por diabetes mal controlada la prevalencia fue de 0,6% en un estudio prospectivo multicéntrico⁵ y 0,5% en los que presentaban hipertensión resistente en una revisión retrospectiva de un solo centro de 4.429 pacientes consecutivos⁶.

• El Cushing endógeno es por lo general (en 70% de los casos) el resultado de un tumor de la glándula pituitaria^7.

¿Por qué el síndrome de Cushing pasa inadvertido?

En una pequeña serie de casos de un centro único (n = 33) se ha encontrado que el tiempo medio de diagnóstico después de la primera presentación de los síntomas del síndrome de Cushing era 6,0 años, ⁸ tiempo durante el cual el diagnóstico se había perdido en varias consultas.

La lenta progresión de la enfermedad, sus síntomas no específicos pueden pasar inadvertidos en una serie de consultas breves en atención primaria o pueden atribuirse a otras enfermedades comunes, como la depresión y la menopausia. ⁹

Por otra parte, el síndrome de Cushing puede imitar condiciones tan comunes como la obesidad, la diabetes mal controlada y la hipertensión, que pueden progresar y coincidir a través del en pacientes con síndrome metabólico o en aquellos poca adherencia al tratamiento.⁵

Los glucocorticoides tópicos se prescriben comúnmente para el eczema, el asma y la rinitis alérgica, y algunas formulaciones están disponibles sin receta. Existe una falta de conciencia acerca de que el tratamiento prolongado con corticoides tópicos, en todas las formas, administrados en dosis moderadas, puede causar síndrome de Cushing.²

¿Por qué es importante?

El síndrome de Cushing no tratado se asocia con una mortalidad del 50% a los cinco años, con predominio de eventos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio) o infecciosos.¹⁰

Un estudio de cohorte realizado en el Reino Unido encontró que después del tratamiento los pacientes en remisión tenían una tasa de mortalidad estandarizada de 3,3, que se elevó a 16 en los pacientes con enfermedad persistente a pesar de tratamiento.¹¹

El síndrome de Cushing provoca una morbilidad sustancial que puede afectar a la musculatura, causando miopatía e insuficiencia cardiaca congestiva; afectar la integridad del hueso, causando la osteoporosis temprana; la función reproductiva, causando irregularidad menstrual e infertilidad, y provocando trastornos del humor.

El retraso en el diagnóstico puede resultar en un daño irreversible del órgano y en algunos casos puede hacer perder la primera oportunidad para diagnosticar tumores malignos (por ejemplo, carcinoma de la corteza suprarrenal o la secreción de ACTH a partir de un cáncer de pulmón de células pequeñas).

¿Cómo se diagnostica el síndrome de Cushing?

La historia clínica

Preguntará sobre los síntomas progresivos de enfermedad multisistémica. Una serie retrospectiva en un único centro de casos (n = 70) y el análisis de otras series combinadas (n = 711) mostraron que los siguientes síntomas son potencialmente relevantes⁹:

• Aumento de peso (en el 97% de los casos de síndrome de Cushing)

• Depresión (62%)

• Debilidad muscular subjetiva (29%)

• Cefalea (47%)

• Osteoporosis (50%).

• Diabetes (50%)

• Hipertensión (74%)

Una historia de diabetes o hipertensión es probablemente importante,⁹especialmente si éstas han sido refractarias al tratamiento y se asocian con complicaciones de órganos blanco.

Evaluar uso de glucocorticoides exógenos para cualquier uso posible, especialmente inhaladores y cremas para la piel.

Pida ver fotografías seriadas del paciente para evaluar un cambio en su apariencia.

Características típicas del síndrome de Cushing⁹

Hallazgos del síndrome de Cushing que mejor discriminan de otras enfermedades comunes.

Piel: Fácil aparición de moretones, plétora facial, estrías púrpura. Pelo fino piel, mala cicatrización de heridas, hirsutismo o adelgazamiento del cuero cabelludo.
Sistema músculo-esquelético: debilidad muscular proximal y / o miopatía, osteoporosis temprana con o sin fracturas vertebrales u osteonecrosis de la cabeza femoral o humeral.
Ganancia de peso y obesidad central.
Almohadilla de grasa dorsocervical ("joroba de búfalo").
Almohadillas de grasa supraclavicular.
Plenitud facial ("cara de luna llena").
Irregularidad menstrual, infertilidad.
Psiquiátricos: depresión, psicosis, irritabilidad, insomnio, fatiga.
Efectos metabólicos: Diabetes.
Efectos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, trombosis (incluyendo trombosis venosa profunda e infarto de miocardio).
Trastornos del sistema inmunológico: inmunosupresión causando infecciones recurrentes y atípicas, incluyendo la tuberculosis.

Examen físico

Busque características del fenotipo cushingoide clásico.

Sobre la base de un estudio de 159 personas, los signos que tienen el mejor valor discriminatorio fueron: los moretones fáciles (62% de los casos, el índice discriminante 10.3), debilidad muscular objetiva (56%, 8,0), plétora (94%, 3,0), y estrías púrpura (56%, 2,5)⁹ La ausencia de estos signos, sin embargo, no excluye el diagnóstico.

Investigaciones

Investigar las causas endógenas del síndrome de Cushing puede ser difícil. Si la sospecha clínica es alta, sería apropiado referirse a un endocrinólogo para una evaluación adicional o realizar una prueba de detección en atención primaria.

Las posibles pruebas de detección realizadas por especialistas, las cuales son necesarias porque las pruebas de sangre de rutina, por ejemplo, cortisol sérico al azar, la función del hígado, colesterol, glucosa no son normalmente útiles para confirmar o excluir el diagnóstico.¹²

Pruebas especializadas

• Cortisol libre urinario de 24 hs

• Cortisol saliva nocturna

• Test de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona

Si la sospecha clínica de síndrome de Cushing endógeno es alta a continuación se debe realizar una prueba de confirmación: o bien una muestra de orina de 24 horas para cortisol libre urinario (si la función renal del paciente es normal) o una de cortisol salival nocturno si está disponible.
Si, sin embargo, la sospecha clínica es baja y el objetivo es principalmente para excluir el síndrome de Cushing endógeno: test de cortisol salival o una prueba de supresión de dexametasona durante la noche serían más apropiadas, debido a su alta sensibilidad.
Si las pruebas de detección son negativas, tranquilizar al paciente, pero tenga en cuenta la repetición de la evaluación a los seis meses, sobre todo si aparecen signos o síntomas de progreso clínico de la enfermedad.
Si las pruebas de detección son positivas, remitir al paciente a un endocrinólogo para una mayor investigación. Se determina la ACTH plasmática y, si está suprimida, los estudios de imágenes se centrarían en las glándulas suprarrenales (con la tomografía computarizada).
Si la ACTH en plasma está en el rango normal o elevada, realizar imágenes por resonancia magnética o tomografía de la glándula pituitaria y, a veces TAC de tórax y abdomen dependiendo del origen del tumor sospechoso.
Si un paciente está tomando glucocorticoides exógenos, por lo general no es posible confirmar o refutar el diagnóstico de síndrome de Cushing por medio de pruebas bioquímicas. Por lo tanto, la historia clínica y el examen son muy importantes. Si la sospecha de síndrome de Cushing es alta, entonces revisar la dosis y duración del tratamiento necesario.
Los pacientes con depresión grave o que beben alcohol en exceso pueden tener síndrome de pseudo-Cushing, una enfermedad que clínicamente y bioquímicamente es similar al síndrome de Cushing, pero que se resuelve si la depresión o el alcoholismo terminan. Los mecanismos responsables son poco conocidos, pero se cree que se origina en una regulación inadecuada del eje hipotálamo-pituitario-adrenal en el nivel del hipotalamo.17 Esto representa un escollo para diagnosticar con precisión el síndrome de Cushing, y se necesita del asesoramiento de especialistas.

¿Cómo se maneja el síndrome de Cushing?

El tratamiento depende de la causa subyacente. La resección quirúrgica del tumor hipofisario, suprarrenal o productor de ACTH es el tratamiento primario de elección y es a menudo curativa.

Si la enfermedad es secundaria al tratamiento con glucocorticoides exógenos a continuación, se indica la titulación de la dosis de esteroides tan pronto como sea clínicamente posible. Interrumpir el tratamiento bruscamente puede correr el riesgo de precipitar una crisis suprarrenal debido a un tratamiento prolongado que puede haber causado la supresión del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, por lo que reducir los esteroides a dosis bajas o de mantenimiento es la intervención inicial más segura.

Puntos clave

Considere el diagnóstico del síndrome de Cushing en pacientes que tienen signos discriminantes (tales como la osteoporosis temprana, miopatía, o contusión fácil) o múltiples características, especialmente si se hacen progresivamente más graves (como la diabetes y la hipertensión arterial refractaria asociada con complicaciones de órganos blanco).
El retraso en el diagnóstico puede causar una enfermedad potencialmente mortal y daño orgánico irreversible y puede comprometer las opciones de manejo de cualquier tumor subyacente.
Si se sospecha de síndrome de Cushing endógeno, consulte a un endocrinólogo, las posibles pruebas de detección incluyen cortisol libre urinario, cortisol salival y una prueba de supresión con dexametasona durante la noche.
La resección quirúrgica puede curar causas endógenas del síndrome de Cushing.

Fuente: Easily Missed? Cushing’s syndromeBMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f945 (Published 27 March 2013) Cite this as: BMJ 2013;346:f945 Julia Kate Prague, specialty registrar 1, Stephanie May, general practitioner2, Benjamin Cameron Whitelaw, consultant physician1 http://www.bmj.com/content/346/bmj.f945#T1

Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la neurohipófisis

Endocrinol Nutr 2007;54:23-33 - DOI: 10.1016/S1575-0922(07)71402-X

Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la neurohipófisis

Resumen

La homeostasis del agua corporal se halla regulada por la ingesta de agua que depende principalmente de la sed y de la excreción urinaria modulada, fundamentalmente, por la vasopresina (AVP). En ausencia de AVP el túbulo colector es impermeable a la difusión de agua, dando lugar a una diuresis acuosa o diluida con osmolalidades urinarias menores a 100mOsm/kg. Por el contrario, en presencia de AVP, la permeabilidad se incrementa considerablemente, el agua es reabsorbida libre de solutos y la orina alcanza osmolalidades superiores a 1.000mOsm/kg.

La diabetes insípida es el síndrome resultante de la alteración corporal del agua debido a una deficiencia en la secreción de AVP (diabetes insípida central o neurogénica) o por falta de acción de la AVP en el túbulo colector del riñón (diabetes insípida nefrogénica). El síndrome se caracteriza por poliuria con eliminación de grandes volúmenes de orina (>3,5 l/día), polidipsia y síntomas de tipo general.

Respecto a la etiología, en la diabetes insípida central existen formas familiares, y con mucha mayor frecuencia formas adquiridas: tras cirugía hipotálamo-hipofisaria o traumatismos craneoencefálicos, tumores, granulomas, idiopáticas y otras. La diabetes insípida nefrogénica puede estar producida, a su vez, por causa genéticas o familiares o adquiridas secundarias a fármacos, alteraciones metabólicas y otras.

Las pruebas diagnósticas en los estados poliúricos incluyen un estudio basal con determinaciones simultáneas de la osmolalidad plasmática y urinaria, y si éstas no son concluyentes, la prueba de deprivación del agua o prueba de la sed, que permite discernir entre el cuadro de potomanía, y la diabetes insípida, bien central o bien nefrogénica.

El diagnóstico de una diabetes insípida neurogénica obliga a la realización de una resonancia magnética hipotálamo-hipofisaria y al estudio hormonal de la hipófisis anterior. El análogo de la vasopresina, la desmopresina, es el tratamiento de elección de la diabetes insípida central.

El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) es el cuadro derivado de la secreción no fisiológica de AVP y se caracteriza por la presencia de hiponatremia debida a la disminución en la excreción de agua libre. El síndrome puede estar producido por tumores, procesos neurológicos, pulmonares y fármacos. El diagnóstico se realiza con la demostración de hiponatremia, con hipoosmolalidad plasmática, osmolalidad urinaria elevada y ausencia de estados de depleción de volumen, hipervolémicos o insuficiencia renal, así como función tiroidea y adrenal normal.

El tratamiento se basa en la restricción hídrica en casos de hiponatremia leve y moderada, precisando aporte de suero salino hipertónico en caso de hiponatremia grave.

Diabetes y dislipidemia

En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo

Autor: Tomkin G, Owens D Targets and Therapy 333-343, Jul 2017

Introducción

La diabetes se considera una enfermedad relacionada con los glúcidos, pero en los últimos años se describieron los cambios lipídicos asociados con este cuadro, que generan mayor aterosclerosis y podrían superar, en daño, los efectos celulares de la glucosa. Si bien la enfermedad de vasos pequeños se relaciona con la hiperglucemia, es difícil atribuir la de grandes vasos a este fenómeno y el control de la glucemia no parece mejorar la enfermedad cardiovascular. Los tratamientos dirigidos a reducir el colesterol, en especial las estatinas, tienen un efecto significativo sobre las tasas de eventos cardiovasculares en los pacientes con diabetes.

La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte

Se ha comprobado que durante la noche, en estado de ayuno, se produce una deficiencia de insulina que aumenta los niveles de glucemia y de triglicéridos. Estos últimos se almacenan en distintas partículas de lipoproteínas que se van alternando en cascadas desde los quilomicrones hasta las lipoproteínas de muy baja, intermedia, baja (LDL, por sus siglas en inglés) y alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés).

La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte; la inanición y la cirugía bariátrica afectan de manera considerable los lípidos plasmáticos y el papel de los ácidos biliares en la homeostasis del colesterol es importante. El objetivo de la presente revisión fue explorar la relación entre la resistencia a la insulina, la diabetes y la dislipidemia.

► Acción de la insulina y efecto del diacilglicerol

La secreción de insulina depende de la glucosa; esta hormona evita la hiperglucemia posprandial y también cumple un papel en ayunas (cuando la glucemia está baja); también evita el aumento de los ácidos grasos libres, que estimulan la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas, favorecen el consumo de oxígeno y aumentan la tasa de acidificación extracelular.

La insulina puede almacenar las calorías excesivas en el tejido adiposo si la nutrición es excesiva, pero posteriormente los ácidos grasos se acumulan en el hígado y el músculo, y favorecen la resistencia a la insulina (además de la apoptosis de las células beta). Este fenómeno dificulta el metabolismo de los ácidos grasos y los niveles plasmáticos excesivos de estos inducen la hiperglucemia, lo que a su vez inhibe la beta-oxidación y los ácidos grasos tienden entonces a formar triglicéridos.

El diacilglicerol es un precursor de la síntesis de triglicéridos metabolizado por quinasas específicas; cuando su concentración es alta y la actividad de estas quinasas es baja, el riesgo de resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2 es mayor. El exceso de nutrientes en la diabetes tipo 2 o la obesidad genera mayores niveles circulantes de diacilglicerol y mayor actividad de la proteína-quinasa C y, por otro lado, reduce la actividad de la quinasa activada por la adenosina-monofosfato. La metformina estimula esta última enzima, que es importante en el metabolismo de la energía y de los lípidos, e inhibe así la gluconeogénesis.

► Ácidos biliares y factores de crecimiento fibroblástico

Los 2 tipos de ácidos biliares más importantes son el quenodesoxicólico y el cólico, que se sintetizan en el hígado, se conjugan con taurina o glicina y se excretan en la bilis, en la que colaboran con la absorción de las grasas mediante la formación de micelas (que solubilizan la grasa y el colesterol).

Cuando la ingesta de colesterol en la dieta aumenta, su síntesis en el organismo se suprime, mientras que si la ingesta se reduce la síntesis hepática aumenta; los receptores activados por ácidos biliares tienen efectos reguladores considerables sobre esta homeostasis, además de la de la glucosa.

El ácido quenodesoxicólico es un agonista del receptor farnesoide X que reduce la secreción biliar de colesterol y la saturación del colesterol LDL; los agonistas de este receptor pueden evitar la aparición de resistencia a la insulina en modelos con animales.

El polipéptido insulinotrópico que depende de la glucosa estimula la secreción de insulina, pero su acción está alterada en los individuos con diabetes tipo 2. Este compuesto aumenta los triglicéridos del tejido adiposo subcutáneo y reduce la concentración de ácidos grasos no esterificados en los individuos con diabetes tipo 2 y obesidad a pesar de la menor actividad insulinotrópica.

El papel de los factores de crecimiento fibroblástico (FCF) 15/19 y 21 en la regulación del metabolismo es importante, dado que reducen la glucemia, la trigliceridemia y la colesterolemia: mejoran la sensibilidad a la insulina, y disminuyen el peso corporal.

El FCF 19 activa el receptor de FCF de tipo 4, que predomina en el hígado y regula la homeostasis de los ácidos biliares (aumenta su síntesis), mientras que el FCF 21 antagoniza estos efectos (sus niveles son mayores en los sujetos con obesidad y con niveles mayores de insulinemia en ayunas y trigliceridemia, y hay una correlación negativa con la concentración del colesterol unido a las HDL).

En los estudios de regresión logística se observó una asociación independiente entre los niveles plasmáticos de FCF 21 y el síndrome metabólico. Otros autores observaron que la concentración de este factor era mayor en los individuos con diabetes tipo 2 e hígado graso no alcohólico.

El glucagón y la insulina parecen estimular la transcripción del gen que codifica FCF 21 en forma cooperativa; este factor sería un biomarcador superior a otras adipoquinas (o incluso podría ser una alternativa a la prueba de tolerancia oral a la glucosa).

Se han probado análogos de FCF 21 que, en un estudio, fueron mejores que las insulinas glargina y liraglutida para reducir la concentración de hemoglobina glucosilada, y mejorar el control de la glucemia, la resistencia a la insulina, los lípidos plasmáticos y la función hepática; además, podrían reducir el peso corporal. En los niños, la deficiencia de este factor, más que la resistencia, contribuiría a la resistencia a la insulina y a la menor concentración de adiponectina.

► Otras moléculas involucradas y conclusiones

La enzima STK25, una proteína-quinasa de serina y treonina, afecta la acumulación de lípidos intramiocelulares y altera la función mitocondrial del músculo esquelético y la ultraestructura sarcomérica, además de controlar la síntesis de triglicéridos y la actividad lipolítica.

Los factores de transcripción Forkhead, como FoxO1, son importantes en las vías metabólicas de la glucosa, las grasas y los ácidos biliares por sus efectos sobre la función mitocondrial y la diferenciación de los adipocitos. FoxO1 altera la biogénesis, la morfología y la función de las mitocondrias en el hígado de ratones resistentes a la insulina y la eliminación de esta molécula normaliza el metabolismo y la función mitocondrial (hay inhibición de la diferenciación celular y la acumulación de lípidos).

FoxO1 controla el crecimiento de las gotas de grasa y la autofagia adiposa (su inhibición provoca cambios en el tejido graso marrón). En un estudio se observó que un antagonista puede suprimir la autofagia y el crecimiento de las gotas lipídicas en los adipocitos. La leptina es otro regulador metabólico importante, dado que la inyección de esta hormona aumenta los niveles plasmáticos de FCF 21.

Dentro de la vía de señalización de la insulina se identifica la presencia de TOR C2, un compuesto que regula el metabolismo de la glucosa en el músculo; la inhibición de este complejo se asoció con un aumento del uso de los lípidos. PLIN 3 es un regulador del almacenamiento de lípidos y en modelos con animales sin expresión de esta proteína, se observó una mejoría de la esteatosis hepática y la homeostasis de la glucosa. La sobreexpresión de PLIN 3 se correlacionó con mayor contenido de triglicéridos en el músculo.

La proteína de activación de fibroblastos es una proteasa de serina que regula la degradación de FCF 21. La inhibición de esta proteína mediante talabostat se asoció con un aumento de la concentración de este factor y con una reducción del peso corporal, del consumo de alimentos y de la adiposidad (además de mejorar el consumo de energía, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la colesterolemia) en ratones con obesidad.

En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo

Los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) componen una superfamilia que contiene distintas isoformas, algunas de las cuales modifican la resistencia a la insulina en el hígado (forma alfa) o regulan los genes involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, la inflamación y la homeostasis de los macrófagos (forma gamma).

La forma delta parece estar relacionada con la resistencia a la insulina asociada con la obesidad. Su nivel de expresión en el músculo es alto en comparación con las otras 2 formas. En animales expuestos a dietas ricas en fructosa, los agonistas de la forma delta atenuaron los efectos nocivos de esta (hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hiperlipidemia e hipoadiponectinemia), además de reducir el contenido muscular de triglicéridos, mejorar la captación de glucosa en ese tejido y aumentar la producción de FCF 21.

Hace varios años se observó que en la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo y que el uso de inhibidores de la enzima que sintetiza diacilglicerol a partir de los ácidos grasos libres sería útil para mejorar la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el metabolismo sistémico de la glucosa, con reducción del peso corporal.

La lipoproteína-lipasa es suprimida por la insulina, por lo que en los estados de deficiencia de insulina hay mayor lipólisis, incluso, con niveles altos de glucemia. Como la absorción intestinal de triglicéridos no está regulada, la proporción de lípidos que se detectan en las heces suele ser baja, aun cuando la dieta sea rica en grasas.

La absorción del colesterol está muy regulada (por transportadores como NPC1L1) y los ácidos grasos estimulan la síntesis de apo-B100, que se modifica a apo-B48 (partícula muy aterogénica que transporta triglicéridos y colesterol al hígado) en el intestino.

La diabetes afecta el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y las hace más aterogénicas. Dado que en los estados de hiperglucemia aumenta la producción de radicales libres, hay mayor oxidación de LDL. En los individuos con diabetes el efecto antioxidante y beneficioso del HDL sería menor.

Los autores concluyen que, en los últimos años, se ha definido con mayor precisión la disregulación metabólica observada en los sujetos con deficiencia absoluta o relativa de insulina y se describieron las interrelaciones entre las vías metabólicas de la bilis, el colesterol y los hidratos de carbono, lo que permitiría diseñar tratamientos dirigidos. Existe una interconexión entre las alteraciones de la glucemia y la dislipidemia, y ambos trastornos se potencian.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Cáncer de tiroides

Revisión de los factores relacionados con la epidemia de cáncer de tiroides.

Resumen

El cáncer de tiroides es el cáncer endocrino más frecuente y su incidencia aumentó considerablemente en todo el mundo en las últimas décadas. Los motivos de ese aumento aún no se conocen del todo, pero la evidencia sugiere que el sobrediagnóstico, con los adelantos en los métodos de detección y las políticas de pesquisa, no son la única causa de este aumento de la incidencia. El efecto de los factores ambientales y de los hábitos de vida aún no está demostrado, salvo el efecto de la exposición a radiación durante la infancia.
Esta revisión intenta proporcionar una visión equilibrada de los factores en debate que pueden llevar a la epidemia de cáncer de tiroides, de ofrecer algunas alternativas para comprender las controversias y de sugerir indicaciones posibles en la búsqueda de factores de riesgo modificables para contribuir a disminuir el cáncer de tiroides.

► INTRODUCCIÓN

Durante las últimas décadas la incidencia del cáncer de tiroides aumentó a nivel mundial en mayor medida que otros tumores, aunque las tasas de mortalidad se mantuvieron estables [1–3]. El aumento de cáncer de tiroides se produjo a expensas del subtipo papilar y en mucho menor grado los tipos folicular y medular [6]. Esta discrepancia sería el resultado de una mejoría en la detección de tumores de pequeño volumen (< 1 cm), de los cuales el 87,4% son del subtipo papilar [1].

En este artículo los autores orecen una visión general para analizar si la mayor incidencia de cáncer de tiroides se debe solo al aumento de la detección o también a factores ambientales y de hábitos de vida.

► FACTORES RELACIONADOS CON AUMENTO DE LA DETECCIÓN DE CÁNCER DE TIROIDES

♦ Aumento de la pesquisa. La incidencia de cáncer de tiroides aumentó considerablemente después de la implementación rutinaria de la pesquisa en la población sana. En Corea del Sur se inició un programa nacional de pesquisa del cáncer y como resultado se observó que en 2011 el diagnóstico de cáncer de tiroides fue 15 veces mayor que el observado en 1993, mientras que la mortalidad por dicho tumor se mantuvo estable [11].

Estos resultados determinaron que existía la posibilidad del sobrediagnóstico y se cuestionó la necesidad de ecografía en las personas sanas.

Los estudios mostraron que la incidencia del cáncer de tiroides era mayor en personas con mayor ingreso socioeconómico, educación y cobertura médica. [13]. En un análisis de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la incidencia de cáncer papilar de tiroides, se relacionó con marcadores sociodemográficos de acceso a la atención de salud.

Se relacionó positivamente con las tasas de educación superior, empleos jerarquizados y la situación económica familiar y negativamente con el porcentaje de población sin seguro médico, desempleo, pobreza, otras razas que no fueran la blanca, idioma que no fuera el inglés y bajo nivel escolar.[14]. Otro estudio mostró que la incidencia de cáncer de tiroides se relacionó con el número de endocrinólogos y cirujanos generales en la población y la disponibilidad de estudios ecográficos [15].

♦ Aumento del empleo de estudios por imágenes. Se hallan nódulos tiroideos en el 30%–50% de la población adulta [16]. Por lo tanto, los nódulos tiroideos incidentales (incluyendo los malignos) se identifican con frecuencia en el examen físico o en procedimientos diagnósticos para otras enfermedades. En los últimos 30 años, el avance de la tecnología por imágenes posibilitó identificar lesiones que previamente no se detectaban.

De todos los estudios por imágenes, el 35% correspondieron a técnicas avanzadas como tomografía computarizada, resonancia magnética, ecografía y tomografía por emisión de positrones, que aumentaron a tasas del 8 al 10% anual. El mayor empleo de estas técnicas aumentó la detección del cáncer de tiroides, especialmente el empleo de la ecografía cervical.

♦ Aumento de frecuencia de la cirugía tiroidea. En los Estados Unidos, el aumento de los procedimientos quirúrgicos sobre la glándula fue del 39% entre 1996 y 2006, tanto para lesiones malignas como benignas.[18] Un estudio retrospectivo que incorporó pacientes sometidos a tiroidectomía total por hipertiroidismo, halló accidentalmente microcarcinomas papilares de tiroides en el 28% de los pacientes con bocio eutiroideo y en el 26% de los pacientes con enfermedad de Graves [19]. La supervivencia a largo plazo de estos pacientes fue similar a la de la población general, indicando que hay un exceso terapéutico. [20]

En 2015, la American Thyroid Association (ATA) actualizó sus recomendaciones y sugirió una pesquisa más activa como alternativa a la cirugía inmediata en los casos de bajo riesgo de pacientes asintomáticos con microcarcinoma papilar de tiroides.[21]

Las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas

♦ Cambios en la práctica del examen anatomopatológico. Actualmente, los exámenes anatomopatológicos de las muestras tiroideas son más exhaustivos, con mayor número de cortes de la pieza que permiten detectar pequeños grupos celulares.[18]. Son más los casos clasificados como variantes foliculares de carcinoma papilar en lugar de adenomas foliculares [22, 23], lo que explicaría en parte el aumento de carcinomas papilares.

Nuevas clasificaciones tienden a reducir la tasa de procedimientos muy invasivos. Es así que las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas.[24].

♦ Factores de riesgo de cáncer de tiroides

Dejando de lado el sobrediagnóstico y el aumento de la pesquisa, parece ser que hay un ligero aumento de grandes tumores y de la mortalidad relacionada con el cáncer, que sugiere la existencia de otros factores en juego.[25]

Este aumento real se debería a factores de hábitos de vida (ej., radiación, consumo de iodo y de nitratos), así como otras morbilidades asociadas (ej, tiroiditis linfocítica crónica).

En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos

♦ Exposición a radiaciones. Después del accidente de la planta nuclear de Chernobyl en 1986, aumentó considerablemente el cáncer de tiroides infantil en las zonas contaminadas.[26]. Esto se debería a que, por su posición anatómica, la glándula está más expuesta a las radiaciones, ya que absorbe iodo y a que en la infancia es más radiosensible [27, 28]. Después de la exposición aguda (explosión nuclear) el riesgo relativo de cáncer de tiroides antes de los 20 años persiste por más de 50 años [29]. La radiación ionizante fragmenta zonas del ADN y produce mutaciones somáticas que son un factor de riesgo de cáncer en general [30].

En la práctica médica, las fuentes de radiación que afectan a la tiroides son los procedimientos diagnósticos por imágenes, como radiografías simples, tomografía computarizada y el tratamiento con I^131l. En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos [31].

De todas maneras, todas estas fuentes de radiación son insuficientes para explicar el brusco aumento de la incidencia de cáncer de tiroides.

♦ Ingesta de iodo. El iodo es un elemento esencial para la síntesis de la hormona tiroidea. Desde que se introdujo en forma universal la sal iodada, su influencia en el cáncer de tiroides continúa siendo un tema de controversia y los estudios epidemiológicos han dado resultados dispares.

El nivel de consumo de iodo afecta las funciones de la tiroides, pero los mecanismos que lo relacionan con el cáncer son poco conocidos [48, 49].

♦ Obesidad y Diabetes. Existe un paralelismo entre el aumento de la tasa de obesidad y diabetes con la tasa de cáncer de tiroides, pero no se ha podido confirmar causalidad en esta relación. [50]

Un gran estudio de cohortes de los EE.UU., con una mediana de seguimiento de 15,9 años no halló asociaciones significativas entre el riesgo de cáncer de tiroides y la diabetes entre mujeres posmenopáusicas [61].

♦ Estrógeno y factores reproductivos. Los estrógenos han sido propuestos como mecanismos potenciales en el riesgo de cáncer de mama, de endometrio y de ovario [64], [65], [66]. Considerando que la prevalencia de cáncer de tiroides en la mujer es muy superior a la del hombre, se planteó la posibilidad de que fueran un factor de riesgo de cáncer, en especial con el aumento de consumo de estrógenos con los anticonceptivos, el tratamiento de reemplazo hormonal y el consumo de carne de animales tratados con hormona de crecimiento. Sin embargo, la evidencia causal entre estos factores y el cáncer de tiroides en la mujer no es concluyente.

♦ Tiroiditis de Hashimoto. La incidencia de tiroiditis de Hashimoto aumentó en las últimas dos décadas, en paralelo con la tendencia al aumento de cáncer de tiroides [75]. Aquí también existe controversia, pese a que valores aumentados de tirotropina están aumentados en la tiroiditis de Hashimoto. Dicha hormona puede estimular la proliferación del epitelio folicular y promover el desarrollo de carcinoma papilar.

Además, la tiroiditis de Hashimoto puede inducir carcinogénesis mediante la producción de citosinas proinflamatorias y estrés oxidativo [76]. Sin embargo, en la práctica clínica no se ha podido establecer fehacientemente que la tiroiditis de Hashimoto sea un factor de riesgo de cáncer de tiroides.

♦ Factores de hábitos de vida.

• Nitratos. El aumento de nitratos en la composición de la alimentación actual fue postulado como un factor de riesgo de cáncer de tiroides [88]. Los nitratos se encuentran en las carnes curadas, diversos tipos de vegetales y como contaminantes en el agua potable [89, 90]. Los nitratos inhiben la captación de iodo por la tiroides y alteran su metabolismo, pudiendo ser factor de riesgo de cáncer [91].

Un extenso estudio de cohortes prospectivo en personas jubiladas a quienes se les efectuó un cuestionario sobre alimentación para determinar la ingesta de nitratos, mostró aumento de cáncer tiroideo asociado con la cantidad de nitratos consumidos, pero solo entre los hombres.

• Actividad física. Teóricamente, la actividad física mejora la capacidad de reparación del ADN y los factores inflamatorios. Sin embargo, un extenso metanálisis no mostró que la actividad física redujera el riesgo de cáncer de tiroides [50].

• Tabaquismo. No hay evidencia concreta de que el humo del cigarrillo aumente el riesgo de cáncer de tiroides.

⇒ Conclusión

Se cree que la generalización de la pesquisa para el cáncer de tiroides, que permitió detectar casos ocultos, contribuyó al aumento aparente de la incidencia del cáncer de tiroides en todo el mundo. Sin embargo, no existen evidencias epidemiológicas, biológicas o clínicas que expliquen la causa del aumento de este cáncer.

En un esfuerzo para controlar la tendencia en aumento del cáncer de tiroides, se trató de ver su relación con los factores de riesgo modificables y la única evidencia concreta hasta la fecha es la exposición al iodo radiactivo durante la infancia.

Los análisis de otros posibles factores de riesgo no presentaron evidencia concluyente y los estudios de los mecanismos de la enfermedad a menudo indican múltiples vías o agentes que pueden o no ser significativos en una población determinada.

A todos los factores de confusión se agregan la medición imprecisa de los factores conductuales, entre ellos el consumo alimentario, el tabaquismo y el nivel de actividad.

A fin de poder estimar mejor el riesgo, los estudios a futuro necesitarán mediciones objetivas, como biomarcadores, centrarse en pruebas para un agente específico o un margen específico de valores de exposición entre un grupo definido.

Además, en la actualidad es posible reclasificar el cáncer tiroideo en subtipos moleculares que reflejan mejor las propiedades de señalización y diferenciación [102]. Se brinda así una oportunidad en la restratificación de los casos de cáncer, que puede ayudar a los investigadores a vincular los factores de riesgo modificables con un subgrupo más definido de pacientes.

Por último, la mejor detección quizás haya generado la identificación de casos clínicamente poco importantes; pero el tamaño de un nódulo <1cm no es pronóstico de crecimiento lento y los microcarcinomas papilares también podrían representar enfermedad agresiva [103]. Es importante poder diferenciar entre el cáncer estacionario y el potencialmente agresivo.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Nódulos tiroideos benignos

Más del 90% de los nódulos detectados son lesiones benignas clínicamente insignificantes.

Autor: Cosimo Durante, Giuseppe Costante; Giuseppe Lucisano,; Rocco Bruno; Domenico Meringolo, Alessandra Paciaroni, Efisio Puxeddu, Massimo Torlontano, Salvatore Tumino, Marco Attard; Livia Lamartina, Ant Fuente: JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9j The History of Benign Thyroid Nodules

El diagnóstico de nódulo tiroideo es cada vez más frecuente en la práctica clínica. Esta tendencia se debe en gran parte a la mayor detección de los nódulos pequeños debido a la utilización de las imágenes de diagnóstico para fines no relacionados con la glándula tiroides. El descubrimiento de un nódulo tiroideo puede ser estresante para el paciente.

El procedimiento de elección para identificar a las lesiones sospechosas que requieren la cirugía tiroidea es la citología de la punción aspiración con aguja fina (PAAF). Los criterios establecidos para la biopsia inicial son:

a) el tamaño del nódulo

b) la imagen ecográfica.

La mayoría de los nódulos <1 cm que son descubiertos incidentalmente no requiere la PAAF inicial a menos que tengan características sospechosas en la ecografía.

Cuando los hallazgos de la evaluación citológica inicial de un nódulo son benignos o la primera imagen ecográfica no despierta sospecha de malignidad surge la inquietud de si hay que acudir a prescripciones basadas en la evidencia o a protocolos de seguimiento. Esta tarea es complicada porque la historia natural de los nódulos tiroideos no se conoce por completo.

Si se observa un crecimiento significativo, las guías actuales recomiendan hacer el seguimiento ecográfico de los nódulos tiroideos benignos y volver a evaluar su citología. El crecimiento significativo ha sido definido como un aumento ≥20% en al menos 2 diámetros del nódulo, con un aumento mínimo de 2 mm.

Sin embargo, poco se sabe acerca de la frecuencia y la magnitud reales del crecimiento de los nódulos, y no se cuenta con un método confiable para identificar a los pacientes que pueden experimentar el crecimiento nodular. Todavía está en discusión el hecho de asumir que los nódulos en crecimiento tienen más riesgo de malignidad.

Para resolver estas cuestiones se realizó un estudio prospectivo multicéntrico sobre la historia natural de los nódulos tiroideos citológicamente benignos y no sospechosos en la ecografía. Los autores brindan datos de los primeros 5 años del seguimiento, incluyendo los cambios en el tamaño de los nódulos, los factores basales asociadas a su crecimiento, la aparición de nódulos tiroideos nuevos y la incidencia del diagnóstico de cáncer de tiroides.

Objetivo de la investigación

Determinar la frecuencia, la magnitud y los factores asociados a los cambios en el tamaño del nódulo tiroideo.

Diseño, lugar y participantes
Estudio multicéntrico y de observación de 992 pacientes consecutivos, asintomáticos, con 1 a 4 nódulos tiroideos, con signos ecografícos o citológicos benignos.

Los pacientes fueron reclutados de 8 centros especializados de Italia. entre 2006 y 2008. Se analizaron los datos recogidos durante los primeros 5 años de seguimiento, hasta enero de 2013. El crecimiento de los nódulos principales y las medidas de referencia (la variable principal) fueron evaluados 1 vez por año mediante ecografías tiroideas.

Se consideraron cambios significativos del tamaño nodular a los aumentos ≥20% en al menos 2 diámetros nodulares, con un aumento mínimo de 2 mm. Se identificaron los factores basales relacionados con el crecimiento. Los puntos finales secundarios fueron:

a) la detección ecográfica de nódulos nuevos.

b) el diagnóstico de cáncer de tiroides durante el seguimiento.

Resultados

En el 15,4% de los pacientes (n = 153) hubo crecimiento nodular. A los 5 años, en 174 de los 1.567 nódulos originales hubo un aumento del tamaño de 4,9 mm en su diámetro mayor, desde 13,2 mm hasta 18,1 mm.

El crecimiento nodular se asoció a:

a) la presencia de nódulos múltiples (riesgo relativo [RR] 2,2 para 2 nódulos; RR 3,2 para 3 nódulos y, RR 8,9 4 nódulos).

b) el volumen del nódulo principal >0,2 ml (RR 2,9 para volúmenes >0,2 a <1 ml y RR 3,0 para volúmenes de 1 ml)

c) el sexo masculino (RR, 1,7).

La edad ≥60 años se asoció con menor riesgo de crecimiento que la edad <45 años (RR, 0,5).

En 184 individuos (18,5%), los nódulos se redujeron espontáneamente. En 5 (0,3%) de los nódulos originales se diagnosticó cáncer de tiroides y en solo 2 de los nódulos se observó un aumento del tamaño. En un nódulo visualizado en la tiroidectomía se halló un cáncer incidental. En 93 pacientes (9,3%) se desarrollaron nódulos nuevos en los que se detectó cáncer.

Discusión

Este estudio prospectivo tuvo como objetivo definir la historia natural de los nódulos tiroideos pequeños asintomáticos y ecográfica y citológicamente benignos, a lo largo de un seguimiento >5 años.

Se comprobó que la gran mayoría de los nódulos presentes al inicio del estudio no sufrió ningún cambio significativo de su tamaño durante ese período como tampoco disminuyeron de tamaño. Solo el 15% de los pacientes experimentó un crecimiento considerado significativo según las normas de la American Thyroid Association.

El crecimiento fue lento, constante y limitado en magnitud, con una media del aumento del diámetro mayor de 4,9 mm a los 5 años. En general, en los pacientes con enfermedad multinodular, este aumento estuvo restringido al nódulo principal. Los cambios en el tamaño del nódulo ocurrieron al principio, comenzando a partir del primer año de las visitas de seguimiento.

El análisis estadístico mostró que las características basales principales asociadas al crecimiento nodular fueron.

a) la enfermedad multinodular

b) el diámetro nodular ≥7,5 mm

c) tener ≤43 años al momento del diagnóstico.

El crecimiento de los nódulos solitarios fue menos influyente y también inversamente asociado a la edad. Entre los pacientes de edad avanzada con varios nódulos y nódulos dominantes más grandes, el crecimiento nodular estuvo relacionado con un índice de masa corporal más elevado, una observación que coincide con los informes recientes que vinculan la enfermedad nodular tiroidea a la obesidad y la resistencia a la insulina. Se ha informado que fumar se asocia con mayor riesgo de desarrollar enfermedad nodular tiroidea. En esta serie, el análisis estadístico no confirmó una asociación significativa con el crecimiento de los nódulos.

Estudios anteriores apuntaban a la existencia de un subgrupo de nódulos benignos que pueden crecer con el tiempo. Sin embargo, las series de pacientes eran retrospectivas y relativamente pequeñas, con un seguimiento corto y criterios muy diferentes para definir el crecimiento de los nódulos.

Han surgido resultados contradictorios: algunos autores insisten en que la mayoría de los nódulos (39% a 61,2%) crece mientras que otros siguen sosteniendo que la mayoría (68% a 96%) mantiene su tamaño estable e incluso que pueden reducirse o desaparecer por completo.

Para definir el crecimiento nodular se utilizan como puntos de corte un aumento del volumen del 15% y el 30%, los que no son fáciles de aplicar en el entorno clínico. El valor de corte para un crecimiento del volumen nodular del 50% es el cambio mínimo significativo y reproducible del tamaño nodular que puede ser aplicado en las investigaciones clínicas y la práctica clínica, el cual fue ratificado por la guía de la American Thyroid Association.

Uno de los objetivos de la vigilancia es la detección y el tratamiento de los cánceres de tiroides que se presentan durante el seguimiento o que se han perdido en una evaluación inicial rápida. En la población estudiada, estos eventos son pocos. Al igual que otros investigadores, los autores hallaron que la PAAF de los nódulos tiroideos tiene una tasa de resultados negativos falsos muy baja (1,1%).

Por otra parte, en solo 7 pacientes (0,7% de la población estudiada) se diagnosticó cáncer de tiroides durante los 5 años de seguimiento, y en 2 de estos casos, la neoplasia fue hallada en un nódulo que no había estado presente al comienzo del estudio.

En ninguno de estos pacientes la ecografía mostró signos de malignidad en el nódulo maligno, y se descubrió casualmente después de la tiroidectomía. Además de los nódulos tiroideos citológicamente benignos, los autores hicieron el seguimiento ecográfico de las lesiones no sospechosas que no cumplían con los criterios citológicos de la PAAF. Entre estos últimos, no se puede excluir la presencia de cánceres de tiroides asintomáticos, latentes y no diagnosticados. Se desconoce cuál es la frecuencia de la progresión clínica de los carcinomas tiroides no sospechados ecográficamente o no detectables en la ecografía.

En efecto, en una serie japonesa que incluyó microcarcinomas tiroideos papilares detectados en la biopsia y que no fueron extirpados quirúrgicamente, a los 5 años de seguimiento, el 6,4% experimentó un aumento del tamaño del tumor ≥3 mm en la ecografía, mientras que el 1,4% desarrolló metástasis ganglionares. En conjunto, estos datos apuntan a la existencia de una minoría de carcinomas de tiroides que pueden crecer con el tiempo, generalmente en forma muy lenta, y progresar hasta la enfermedad clínica.

En la presente serie, el crecimiento de los nódulos solo fue un marcador inespecífico de la malignidad. Solamente 2 de 5 diagnósticos de cáncer en un nódulo establecido fueron precedidos por un crecimiento significativo del nódulo canceroso. Estos datos indican que se debe volver a evaluar la recomendación de la American Thyroid Association para la indicación del control citológico repetido de los nódulos. Los hallazgos clínicos y ecográficos probablemente representen un papel más importante en la toma de decisiones.

La ingesta de iodo es un determinante ambiental importante de la enfermedad nodular tiroidea. Todos los pacientes de este estudio viven en regiones caracterizadas por una deficiencia de iodo leve (norte de Italia) o moderada (sur de Italia), a pesar de los programas para la administración de suplementos de iodo en esa zona aplicados durante los últimos 20 años. Los autores informan que no pueden excluir la posibilidad de que en áreas con deficiencia de iodo más marcada, el comportamiento nodular podría diferir del observado en la población de este estudio.

Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas entre los subgrupos del norte y el sur de Italia, que se caracterizan por una mediana de niveles urinarios de iodo de 90 mg/l y 72 mg/l, respectivamente, sugiere que el aporte de iodo juega un papel menor en la evolución de la enfermedad nodular tiroidea. Por tanto, podría haber diferentes tendencias en las poblaciones con diferentes niveles de ingesta de iodo y perfiles genéticos, pero incluso con estos ajustes, probablemente pueda esperarse que la mayoría los nódulos no muestre absolutamente ningún crecimiento.

"El modelo predictivo que hemos aplicado para identificar las características asociadas con el crecimiento nodular,” dicen los autores, “no ha sido validado externamente. Este es un factor importante en todo modelo de predicción, pero puede ser particularmente el caso con el método utilizado en este estudio.” Debido al tipo de análisis estadístico utilizado (partición recursiva y de fusión), los hallazgos derivaron de la población del estudio, que son particularmente propensos al sobreajuste. Esta es una limitación importante de este componente del estudio. Por lo tanto, “todas las descripciones de estos resultados deben ser consideradas como preliminares hasta que por lo menos sean replican en un estudio independiente de de población.”

Aparte de esta consideración, el estudio posee varias fortalezas, más notablemente, su tamaño y naturaleza prospectiva. Los datos son representativos de las consultas externas de los hospitales. Los centros participantes incluyen centros académicos y de hospitales de la comunidad que atienden tanto a poblaciones de las zonas rurales como urbanas. Los nódulos considerados fueron los citológicamente benignos, así como las lesiones pequeñas <1 cm que no merecen una biopsia rutinaria, lo que refleja la práctica clínica actual. Finalmente, los cambios de tamaño se presentaron utilizando los criterios recomendados por la American Thyroid Association.

Las guías actuales sugieren, en base a la opinión de expertos, repetir la ecografía de tiroides después de los 6 a 18 meses y, en caso que el tamaño del nódulo sea estable, cada 3 a 5 años.

Según los autores, el comportamiento indolente y el crecimiento limitado observado en este estudio confirman que los nódulos que eran benignos en la muestra inicial de la PAAF o >1 cm y ecográficamente no sospechosos pueden ser manejados en forma segura con un segundo examen ecográfico 1 año después del primero (realizado a principios de seguimiento) y, en ausencia de cambios, volver a evaluarlos después de 5 años (seguimiento a largo plazo).

Este enfoque es adecuado para el 85% de los pacientes, cuyo riesgo de progresión de la enfermedad es bajo. La vigilancia más estrecha puede ser apropiada para los nódulos que ocurren en los pacientes más jóvenes o en individuos mayores con sobrepeso, nódulos múltiples, nódulos grandes (>7,5 mm), o ambos.

Conclusiones

Entre los pacientes con nódulos tiroideos asintomáticos, ecográfica o citológicamente benignos, la mayoría de los nódulos no exhibió ningún cambio de tamaño significativo durante los 5 años de seguimiento o realmente disminuyeron en tamaño.

El crecimiento nodular significativo se produjo en el 15% de los casos, y el desarrollo de nódulos nuevos en el 9,3% de los pacientes; el cáncer de tiroides fue diagnosticado en el 0,3% de los nódulos.

Estos resultados justifican volver a considerar la recomendación actual del seguimiento de los nódulos tiroideos asintomáticos.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti