Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido. 

Figura 1

El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).
El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.




Figura 2














El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).

El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.

Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?
A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.
Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso. 

La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>







Fig 3









El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).
El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño. 


Figura 4

Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)
El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.

Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.

Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI


Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI


Conclusiones del caso

El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.

Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.

Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido. 

Figura 1

El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).
El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.




Figura 2














El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).

El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.

Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?
A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.
Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso. 

La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>







Fig 3









El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).
El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño. 


Figura 4

Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)
El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.

Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.

Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI


Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI


Conclusiones del caso

El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.

Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.

Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido. 

Figura 1

El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).
El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.




Figura 2














El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).

El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.

Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?
A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.
Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso. 

La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>







Fig 3









El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).
El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño. 


Figura 4

Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)
El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.

Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.

Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI


Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI


Conclusiones del caso

El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.

Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.

Insuficiencia hipofisaria

Insuficiencia hipofisaria

Es la deficiencia de una o más hormonas hipofisarias: sus mecanismos y las variaciones geográficas en sus causas y tratamientosAutor: Higham CE, Johannsson G, Shalet MS The Lancet Published online March 31, 2016

Resumen 
La insuficiencia hipofisaria es la deficiencia de una o más hormonas producidas por la hipófisis anterior o liberadas por la hipófisis posterior. Se asocia con exceso de mortalidad, siendo un factor clave la deficiencia de cortisol debido a la insuficiencia de ACTH. Su inicio puede ser agudo o insidioso y la causa más frecuente en adultos es el adenoma hipofisario, la cirugía o la radioterapia hipofisaria. El diagnóstico de insuficiencia hipofisaria se basa sobre la medición en sangre de tirotropina, gonadotropina y prolactina, mientras que para la insuficiencia de ACTH, hormona de crecimiento y hormona antidiurética son necesarias pruebas de estimulación dinámica. Se efectúa el tratamiento de reemplazo con tiroxina, hidrocortisona, estrógeno, hormona de crecimiento y desmopresina. Si el inicio es agudo lo primero que se debe reemplazar es la insuficencia de cortisol. El tratamiento de reemplazo se modificará durante la transición del tratamiento por el endocrinólogo pediátrico al de adultos y durante el embarazo.

INTRODUCCIÓN
La insuficiencia hipofisaria es la deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. En el lóbulo anterior de la hipófisis se producen seis hormonas: la hormona de crecimiento, las gonadotropinas folículo estimulante (FSH) y luteinizante, la córticotropina (ACTH), la tirotropina (TSH) y la prolactina. El lóbulo posterior de la hipófisis contiene dos hormonas, la ocitocina y la hormona antidiurética (ADH), que se producen en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y son transportadas por los axones a través del tallo hipofisario para ser almacenadas y liberadas por el lóbulo posterior.

En adultos la causa más frecuente de insuficiencia hipofisaria es el adenoma hipofisario o el tratamiento con cirugía o radioterapia hipofisaria

► Epidemiología
Los resultados de estudios epidemiológicos en diferentes países sugieren el aumento de la prevalencia de insuficiencia hipofisaria, que quizás se deba al empleo de estudios por imágenes de alta resolución.^1,2,3,4
► Mortalidad
Varios estudios mostraron exceso de mortalidad en pacientes con insuficiencia hipofisaria,⁵ atribuible principalmente a enfermedades cardiovasculares y respiratorias. Este exceso de mortalidad probablemente sea multifactorial, relacionado con el diagnóstico en la infancia, la causa subyacente de la insuficiencia hipofisaria, (eg, craneofaringioma), el tratamiento del tumor con cirugía o radioterapia transcraneal y la presencia de diabetes insípida. ^6–8 En un estudio de los EEUU, de alcance nacional, de pacientes con insuficiencia hipofisaria no funcionante,³ se observó exceso de mortalidad en mujeres, pero no en varones.
► Causas
En adultos la causa más frecuente de insuficiencia hipofisaria es el adenoma hipofisario o el tratamiento con cirugía o radioterapia hipofisaria.¹¹ Las características de las deficiencias de hormonas hipofisarias varían según el lugar del eje hipotálamo–hipofisario y la naturaleza del proceso patológico subyacente.
► Tumores hipofisarios e hipotalámicos
La mayoría de los tumores hipofisarios son benignos, aunque puede haber tumores secundarios, con metástasis en la hipófisis procedentes de cáncer de mama, pulmón, colon y próstata. Los macroadenomas (≥1 cm) se asocian con deficiencias de las hormonas producidas en la hipófisis anterior.^12,13 La evidencia sugiere que el mecanismo causal es la compresión de los vasos portales en el tallo hipofisario, ya sea por la expansión del tumor o debido al aumento de presión intraselar.¹⁴ Los microadenomas (<1 cm) no funcionantes son más frecuentes que los macroadenomas y raras veces se asocian con insuficiencia hipofisaria.
Los craneofaringiomas son la mayoría de los tumores paraselares; el 35% aparecen en pacientes < de 18 años.¹⁵ Otros tumores en la zona parahipofisaria que pueden causar insuficiencia hipofisaria son los condromas, cordomas, germinomas, meningiomas supraselares, astrocitomas del nervio óptico y otros tumores primarios del tercer ventrículo.
► Cirugía hipofisaria
La insuficiencia hipofisaria es una consecuencia frecuente de la cirugía hipofisaria. El riesgo y el grado de insuficiencia hipofisaria dependen del tamaño del tumor, así como de la experiencia del cirujano.^16,17 La rápida evaluación posoperatoria de la función hipofisaria es obligatoria, a pesar de que ésta no siempre disminuye. Paradójicamente, la cirugía para los adenomas no funcionantes a veces se asocia con recuperación considerable de la función hipofisaria.^12,18
►  Radioterapia
La insuficiencia hipofisaria inducida por radiación se produce en pacientes que reciben radioterapia para tumores hipofisarios, carcinoma nasofaríngeo, retinoblastoma y otros tumores de la región hipotálamo– hipofisaria y en aquellos que reciben radiación en todo el cráneo debido a tumores cerebrales. Además, los niños que reciben radiación craneal profiláctica por leucemia linfática aguda o radiación de todo el cuerpo por diversas enfermedades malignas tienen riesgo de insuficiencia hipofisaria y, en especial de insuficiencia de hormona de crecimiento, muchos años después.¹⁹
Existen métodos más nuevos de radioterapia para los tumores hipofisarios, que brindan radiación más localizada, como la terapia de protones y la radiocirugía con radiación estereotáctica.
► Traumatismo y lesión vascular
El traumatismo de cráneo es una causa bien conocida de insuficiencia hipofisaria,^25–27 que puede ser desde insuficiencia aislada a insuficiencia total. La prevalencia de insuficiencia hipofisaria tras un traumatismo de cráneo es del 15–90%.^25–27
La apoplejía es la destrucción abrupta del tejido hipofisario debido a infarto o hemorragia en la hipófisis, habitualmente en un adenoma hipofisario subyacente.
El paciente sufre cefalea intensa, acompañada por pérdida visual variable, parálisis de nervios craneales o ambas. Pueden aparecer rápidamente insuficiencias hormonales.^28,29
En el síndrome de Sheehan, el infarto hipofisario es secundario a una hemorragia posparto grave con la consiguiente insuficiencia circulatoria.^30,31 En el embarazo la hipófisis puede duplicar o triplicar su volumen y un pequeño descenso de la presión arterial puede precipitar el infarto hipofisario.
► Causas infiltrativas
Enfermedades granulomatosas, entre ellas la sarcoidosis, la tuberculosis y la histiocitosis X pueden afectar al eje hipotálamo– hipofisario y en especial al tallo pituitario, causando insuficiencia hipofisaria. La diabetes insípida es una complicación frecuente de la neurosarcoidosis y la histiocitosis X.³⁵
La sobrecarga de hierro, que se produce en pacientes con hemocromatosis ³⁶ y en los que necesitan varias transfusiones de sangre, puede causar insuficiencia hipofisaria. La secreción de gonadotropina se afecta especialmente, pero puede haber otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
► Causas inmunológicas
La hipofisitis linfocítica causada por infiltración difusa de la hipófisis anterior con linfocitos y plasmocitos en la que interviene la inmunidad se produce predominantemente en mujeres y a menudo se evidencia por primera vez en el embarazo o después del parto.³⁷ Se manifiesta con insuficiencia hipofisaria periparto, a menudo con un tumor hipofisario, problemas visuales y cefalea.
El empleo creciente de tratamientos inmunológicos en pacientes con cáncer ha generado un número cada vez mayor de hipofisitis.^38,39
► Causas genéticas
El desarrollo hipofisario depende de la expresión secuencial temporal y espacial de factores de transcripción y moléculas de señales, entre ellos los factores de transcripción HESX1, PROP1, POUF1, LHX3, LHX4, PITX1, OTX2, SOX2 y SOX3. Mutaciones genéticas de cualquiera de estos factores pueden producir insuficiencia hipofisaria congénita asociada con un amplio espectro de defectos craneofaciales y de la línea media.⁴⁰
► Variación internacional
En la mayoría de los países la causa principal de insuficiencia hipofisaria en adultos es un tumor hipofisario benigno o su tratamiento con cirugía o radioterapia o ambos. En los países tropicales la insuficiencia hipofisaria debida a causas infecciosas, como absceso hipofisario, infección por VIH y tuberculosis, es más frecuente que en los países desarrollados.⁴³ El síndrome de Sheehan también es más frecuente en los países tropicales ⁴³ debido a que la atención obstétrica está menos desarrollada.

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► Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia hipofisaria varían y dependen de la naturaleza y la agudeza del daño de la región hipotálamo–hipofisaria.
► Insuficiencia hipofisaria aguda

El comienzo súbito de cefalea intensa retrorbitaria debe alertar sobre la posibilidad de daño hipofisario agudo

La apoplejía hipofisaria, la inflamación hipofisaria aguda y el síndrome de Sheehan pueden causar insuficiencia hipofisaria aguda, que si no se trata tiene alto riesgo de mortalidad, habitualmente secundaria a la pérdida de ACTH y la subsiguiente insuficiencia suprarrenal. Esta forma de inicio es rara, pero es esencial reconocerla.
El comienzo súbito de cefalea intensa, en general retrorbitaria, debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de daño hipofisario agudo. El aumento de la presión intraselar debido a hemorragia, infarto o inflamación genera dolor y también se asocia con signos neuroftálmicos en hasta el 70% de los pacientes ⁴⁵ Esta signosintomatología puede constituir una urgencia quirúrgica.^45,46 Los médicos deben reconocer esos síntomas, que sugieren una posible asociación con insuficiencia hipofisaria aguda. Muchos pacientes también sufren náuseas, vómitos, hipotensión e hiponatremia causada por la pérdida aguda de ACTH y la subsiguiente insuficiencia suprarrenal.
La diabetes insípida también puede ser la manifestación inicial de daño hipofisario agudo. La insuficiencia suprarrenal puede enmascarar la diabetes insípida, cuyos síntomas quizás no se manifiesten hasta que no se reemplace el cortisol.
En la insuficiencia hipofisaria aguda es esencial el reemplazo rápido con hidrocortisona, pero antes es necesario determinar los valores de cortisol y ACTH para confirmar el diagnóstico. En el cuadro agudo, los valores de cortisol en sangre menores de 500 nmol/l se consideran subnormales.
La medición del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), la hormona luteinizante y la FSH, la testosterona o el estradiol, la TSH y la tiroxina y la prolactina también es útil para diagnosticar la insuficiencia hipofisaria.
► Insuficiencia hipofisaria crónica
El comienzo de la insuficiencia hipofisaria suele ser insidioso y sus manifestaciones iniciales inespecíficas. La signosintomatología depende del grado de la pérdida hormonal.
♦ Mediciones hormonales y pruebas dinámicas
Se deben emplear estándares internacionales para las mediciones hormonales e informarlas siempre en las mismas unidades a fin de eliminar los factores de conversión.⁴⁷ Las globulinas fijadoras pueden ser afectadas por muchos trastornos y fármacos, con mayor frecuencia por las formas orales de estrógenos, lo que causa variabilidad en las concentraciones totales de hormonas. Se recomendó medir las concentraciones de hormona libre por métodos salivales y espectrometria de masas para evitar estas cuestiones.^48,49 Es esencial para evaluar la función hipofisaria conocer los métodos de laboratorio locales y las posibles interferencias. Se debe tener esto en cuenta al interpretar los valores sugeridos en ese artículo.⁵¹
♦ Insuficiencia de hormona de crecimiento en la infancia
En la infancia la característica más prominente de insuficiencia de hormona de crecimiento (GHD) es la disminución del crecimiento. La Growth Hormone Research Society sugiere la combinación de auxología convincente, evaluación bioquímica del eje hormona de crecimiento–IGF-1 y estudios por imágenes de la hipófisis para el diagnóstico de GDH en niños.⁵² La hormona de crecimiento se segrega de manera pulsátil y por lo tanto una estimación al azar raras veces será útil.
La estimulación de la hormona de crecimiento mediante hipoglucemia inducida por insulina, arginina o glucagón es el método habitual de diagnóstico. El diagnóstico será más probable cuando hay varias deficiencias hormonales, baja concentración  IGF-1 en sangre y una lesión estructural. En el caso de GHD se deben efectuar dos pruebas dínámicas para confirmar el diagnóstico.
♦ GHD en adultos
Los adultos con GHD tienen aumento de la masa grasa y disminución de la masa muscular, poca energía y disminución de la calidad de vida. Para diagnosticar la GHD grave en adultos se siguen en general las recomendaciones de numerosas sociedades internacionales y nacionales.⁵³ Ante una lesión estructural conocida de la hipófisis y varias otras deficiencias de las hormonas hipofisarias, la GHD grave es probable. En esta situación, la presencia de otras tres deficiencias hormonales hipofisarias y la baja concentración sanguínea de IGF-1 es concluyente.⁵⁴
En situaciones menos claras son necesarias pruebas dinámicas de la función hipofisaria. La prueba de tolerancia a la insulina es la prueba de referencia ⁵⁵ para el diagnóstico en adultos⁵⁶, aunque la prueba de estimulación de hormona liberadora de hormona de crecimiento-arginina (GHRH) tiene la misma sensibilidad y especificidad⁵⁶ La prueba de tolerancia a la insulina tiene muchas contraindicaciones y la GHRH no se consigue en algunos países, por lo que otras pruebas de estimulación son necesarias. Se recomienda la prueba de estimulación con glucagón en esta situación.⁵⁵
Los valores de corte de la hormona de crecimiento para diagnosticar GHD grave son arbitrarios. En el Reino Unido, el valor de corte para la hormona de crecimiento durante una prueba de tolerancia a la insulina para diagnosticar GHD grave es <3 μg/l. la exactitud de este umbral es cuestionable y algunos recomiendan un punto de corte <5 μg/l para la prueba de tolerancia a la insulina. ⁵⁵ Los puntos de corte para la prueba GHRH–arginina deben depender del índice de masa corporal (IMC): 11,5 μg/l para pacientes con IMC <25 kg/m²; 8.0 μg/l para IMC ≥25 kg/m² y <30 kg/m² y 4,2 μg/l para IMC ≥30 kg/m² y la evidencia sugiere que el punto de corte debe disminuir a 1 μg/l en la prueba de estimulación con glucagón para aquellos con IMC >25 kg/m ² para evitar el sobrediagnóstico.⁵⁸
♦ Insuficiencia de gonadotropina
La insuficiencia de gonadotropina en mujeres premenopáusicas se manifiesta con irregularidades menstruales, amenorrea o dificultades para la concepción. La llave diagnóstica es la concentración de estradiol baja con hormona luteinizante y FSH también bajas, pero se debe interpretar en el contexto de la fase del ciclo menstrual.
En los hombres, el hipogonadismo hipogonadotrópico se puede manifestar con deficiencia de testosterona o esterilidad o ambas. Para el diagnóstico es necesaria la baja concentración de testosterona total matinal en sangre (<10,4 nmol/l) sin aumento de la gonadotropina en dos ocasiones.⁵¹ Si los resultados son limítrofes se debe considerar la medición de la testosterona libre o biodisponible.⁵¹ En adolescentes, el síntoma inicial es la falta de desarrollo en la pubertad.
♦ Insuficiencia de ACTH
La insuficiencia crónica de ACTH causa letargo, cansancio y adelgazamiento. Puede ser asintomática si la insuficiencia es sólo parcial, como cuando hay suficiente ACTH para mantener las concentraciones del mismo para las actividades cotidianas, pero no en momentos de estrés intermitente o de enfermedades. Se diagnostica insuficiencia total de ACTH en los pacientes con baja concentración de cortisol (<80 nmol/l) a las 9 hs.
Es necesaria una prueba de estimulación para evaluar la reserva de cortisol en aquellos con resultados intermedios (>80 y <400 nmol/l) a las 9 hs.⁵⁹ La prueba de referencia para la insuficiencia hipofisaria de ACTH es la prueba de tolerancia a la insulina, donde el cortisol < 500 nmol/l sugiere incapacidad de responder adecuadamente al estrés y se debe considerar el reemplazo. Las pruebas de tolerancia a la insulina están contraindicadas en pacientes con cardiopatía isquémica o con epilepsia^{. 60,61}
Una corta prueba Synacthen (250 μg ACTH[1–24]) es menos laboriosa que la prueba de tolerancia a la insulina, pero puede ser menos sensible en algunas situaciones y dar un resultado falso negativo, por ejemplo cuando el daño hipofisario se produjo menos de 6 semanas antes de este estudio. Se debe ser prudente cuando se emplea esta prueba en pacientes con antecedentes de asma y anafilaxia.⁶² Otras pruebas para detectar el estado del ACTH son la prueba de estimulación del glucagón, la medición de la estimulación de metirapone durante la noche y la prueba de la hormona liberadora de corticotropina.⁶³
♦ Insuficiencia de TSH
La insuficiencia de TSH produce hipotiroidismo central, con síntomas similares a los del hipotiroidismo primario, salvo que sin bocio y con sintomatología menos intensa. El hipotiroidismo central casi siempre se manifiesta junto con deficiencias de otras hormonas hipofisarias.⁶⁴
Para el diagnóstico se deben medir las concentraciones sanguíneas de TSH y tiroxina libre. La tiroxina baja y la TSH baja o normal confirman el diagnóstico en ausencia de enfermedad no tiroidea.⁶⁴
♦ Insuficiencia de prolactina
La hipoprolactinemia impide la lactancia adecuada en las mujeres. La hipoprolactinemia (prolactina en sangre <100 pmol/l) es rara, pero se sugirió que puede ser un marcador confiable de insuficiencia hipofisaria grave, ⁶⁸ asociada independientemente con baja IGF-1,⁶⁹
♦ Insuficiencia de ADH
La presentación clásica de diabetes insípida central debida a insuficiencia de ADH es la poliuria (>3 l por día), con la polidipsia concomitante.
Es necesario hallar poliuria hipotónica para el diagnóstico. No hay una prueba diagnóstica de referencia .⁷¹ En primer lugar se debe efectuar una prueba de privación de agua, aunque con esta prueba aislada sólo el 70% de los pacientes se clasificaron correctamente.⁷² La osmolalidad urinaria >800 mOsm/kg tras la privación de líquidos excluye la diabetes insípida. La osmolalidad urinaria < 300 mOsm/kg en presencia de privación de líquidos y la subsiguiente respuesta a la arginina vasopresina (AVP) sugieren diabetes insípida central.
La copeptina, el fragmento C-terminal de la AVP, es un marcador estable de las concentraciones de AVP y la combinación de una prueba de privación de líquidos con un desafío con solución salina hipertónica empleando mediciones de la copeptina proporcionó recientemente un diagnóstico exacto en el 96% de los pacientes que consultaron con poliuria y polidipsia.⁷⁵ En los estudios por imágenes, la señal normal de alta intensidad de la hipófisis posterior podría estar ausente en la resonancia magnética del paciente con diabetes insípida.
En pacientes sintomáticos con una causa clara de base para la diabetes insípida, se justifica una prueba terapéutica con desmopresina en lugar del diagnóstico inequívoco.
La diabetes insípida en pacientes con alteración de la percepción de la sed es más difícil de diagnosticar y tratar. La diabetes insípida adípsica es rara, pero tiene considerable morbimortalidad en relación con la diabetes insípida con percepción de la sed intacta. La percepción de la sed se debe evaluar en todos los pacientes que consultan con signosintomatología de diabetes insípida central. ^77,78
► Tratamiento
El tratamiento del paciente con insuficiencia hipofisaria comprende el reemplazo de las deficiencias hormonales, la pesquisa permanente de nuevas deficiencias de hormonas hipofisarias, la vigilancia de la causa subyacente y el control y el tratamiento de otras consecuencias de la insuficiencia hipofisaria, como los factores de riesgo cardiometabólico, la salud ósea y el bienestar del paciente.
► Insuficiencia de ACTH
La mayoría de los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria sufren otras deficiencias hormonales.^6,79 El tratamiento de reemplazo de la insuficiencia de cortisol debe sostener las necesidades diarias de mantenimiento e incluir tratamiento de rescate durante el estrés físico y mental de los pacientes a fin de prevenir una crisis suprarrenal. Se emplea hidrocortisona o acetato de cortisona.⁸⁰ La dosis media recomendada debe ser menos de 30 mg/día.⁸¹
En pacientes con insuficiencia parcial de cortisol se debe emplear el criterio clínico para decidir si comenzar con dosis menores que las habituales para el reemplazo (5–10 mg/día) o emplear sólo tratamiento de reemplazo según necesidad.
En general las dosis de hidrocortisona son de 10 mg por la mañana en ayunas, 5 mg al mediodía, a menudo con otros 5 mg por la tarde (antes de las 18 hs). Esta pauta intenta simular la exposición fisiológica normal al cortisol, mayor por la mañana y menor por la tarde y la noche. Existen nuevos productos para tratar la insuficiencia suprarrenal que brindan un perfil más fisiológico del cortisol ^87–89
La crisis suprarrenal se produce cuando la disponibilidad de cortisol disminuye en momentos de aumento de la necesidad del mismo, como durante una infección grave. Durante la crisis suprarrenal, los pacientes sufren fiebre, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, hipotensión y a la larga insuficiencia circulatoria, con riesgo de muerte si no se la trata adecuadamente con cortisol y solución salina. Las crisis son precipitadas por gastroenteritis, otras infecciones o el estrés mental.⁹⁰
Para prevenirlas se instruye a los pacientes para que dupliquen o tripliquen inmediatamente su dosis diaria de hidrocortisona durante una enfermedad, mientras que el ajuste de la dosis durante el estrés no relacionado con enfermedad, como el estrés mental y el ejercicio físico, es menor y necesita ser adaptado a cada paciente para prevenir dosis excesivas. Todos los pacientes  con insuficiencia hipofisaria e insuficiencia de cortisol deben llevar una tarjeta que informe al paciente sobre la pauta terapéutica durante una enfermedad intercurrente e informe al personal sanitario sobre cómo tratar la crisis suprarrenal. Los pacientes también deben tener un botiquín de urgencia para la autoadministración de hidrocortisona parenteral en caso de una enfermedad grave repentina, como gastroenteritis, cuando es probable que las dosis orales extra no sean eficaces.
Los pacientes con insuficiencia hipofisaria que sufren GHD grave no tratada tienen aumento de la actividad de la 11β-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 1 en los tejidos adiposos, que produce aumento de la exposición local al cortisol.^91,92Cuando se inicia el reemplazo con hormona de crecimiento, la exposición tisular al cortisol disminuye y algunos pacientes con insuficiencia parcial de cortisol pueden sufrir insuficiencia manifiesta.⁹³ Para evitar este problema podría ser necesario aumentar la dosis de hidrocortisona al inicio del tratamiento de reemplazo con hormona de crecimiento en aquellos que reciben dosis bajas,
La insuficiencia de ACTH también produce insuficiencia de andrógenos, entre ellos de dehidroepiandrosterona (DHEA).⁹⁴ Estudios con reemplazo de DHEA se efectuaron en mujeres con insuficiencia suprarrenal secundaria y algunas tuvieron efectos favorables sobre el bienestar y la sexualidad.^95,96 El reemplazo de DHEA también podría ser de cierto beneficio en hombres.⁹⁷ Los posibles efectos secundarios son aumento de la sudoración, acné y crecimiento de vello.
► Insuficiencia de TSH
En pacientes con hipotiroidismo central, el grado de insuficiencia no se puede definir tan claramente como en pacientes con hipotiroidismo primario, en quienes la magnitud del aumento de la TSH se asocia con la gravedad de la insuficiencia. Por eso la dosis inicial y el ajuste de la dosis deben ser muy cuidadosos en los pacientes ancianos y en los que sufren cardiopatía isquémica.
En los pacientes con insuficiencia hipofisaria con hipotiroidismo central, siempre se debe evaluar el estado del eje hipotálamo–hipofisario–suprarrenal y corregir la insuficiencia de cortisol antes de iniciar el tratamiento con levotiroxina. De lo contrario se podría producir insuficiencia manifiesta de cortisol o incluso una crisis suprarrenal debido a la metabolización acelerada del cortisol por el aumento del metabolismo basal tras el reemplazo de la tiroxina.
El reemplazo de la hormona de crecimiento aumenta la conversión de la tiroxina a triiodotironina.⁹⁹ Es obligatorio, por lo tanto, el control cuidadoso de la función tiroidea durante el tratamiento con hormona de crecimiento porque podría revelar hipotiroidismo central o sugerir la necesidad de cambios en la dosis de levotiroxina.
La dosis apropiada para el reemplazo de la levotiroxina en el hipotiroidismo central se basa sobre la medición de la tiroxina libre. La concentración de tiroxina libre debe estar en el límite superior de la normalidad. ^100–103 Esta sugerencia es avalada por datos de dos grandes estudios ^104,105 de adultos con insuficiencia hipofisaria que mostraron mayor prevalencia de factores de riesgo cardiometabólicos entre pacientes con tiroxina libre en el límite inferior de la normalidad y mejoría del IMC, el colesterol total y el LDL con el aumento de la dosis de levotiroxina. Datos de otros estudios prospectivos de ajuste de las dosis sugirieron que la dosis de reemplazo de levotiroxina en adultos debe ser 1,6 μg/kg por día,^101,102,105, 1,1–1,4 μg/kg por día en pacientes mayores de 60 años y 1,4–1,7 μg/kg por día en los menores de 60 años.¹⁰⁶
► Insuficiencia de gonadotropina
El tratamiento de reemplazo más frecuente en mujeres con insuficiencia hipofisaria es el estrógeno oral con agregado cíclico de progestágeno para imitar el ciclo menstrual normal, con dosis más altas para las mujeres más jóvenes. Después de los 50 años el tratamiento habitualmente se suspende.
El tratamiento oral con estrógeno tiene efectos sobre el metabolismo lipídico, los factores de coagulación, la inflamación sistémica y diversas globulinas fijadoras importantes para el transporte hormonal.¹⁰⁷ El estrógeno oral durante su primer pasaje por el hígado suprime la respuesta de la IGF-1 hepática a la hormona de crecimiento y podría también atenuar otras respuestas metabólicas a la hormona de crecimiento.¹⁰⁷
Se puede lograr la ovulación y la fecundidad en mujeres con insuficiencia hipofisaria mediante el tratamiento con gonadotrofina. ^108,109
Para los hombres con insuficiencia hipofisaria, la testosterona se puede reemplazar con inyecciones intramusculares de liberación prolongada. Los preparados orales suelen ser menos eficaces y pueden inducir efectos tóxicos hepáticos. Antes de iniciar el tratamiento con testosterona y regularmente durante el mismo, es necesaria la pesquisa para cáncer de próstata, policitemia y apnea del sueño.
Se puede inducir la espermatogénesis en hombres con insuficiencia hipofisaria mediante la gonadotrofina coriónica humana o la FSH recombinante o ambas, ¹¹⁰pero esto lleva meses y en algunos casos 2–3 años.
► Insuficiencia de hormona de crecimiento
En adultos, el objetivo del reemplazo de hormona de crecimiento es mejorar el bienestar, disminuir el riesgo cardiovascular, aumentar la densidad ósea y normalizar la composición corporal.¹¹² Los efectos bien comprobados del reemplazo de hormona de crecimiento en adultos son, entre otros, la disminución del colesterol total y el LDL y de la presión diastólica,¹¹³ y el aumento de la masa magra y la reducción de la masa grasa, especialmente de la grasa abdominal.^113,114
Se emplea la hormona de crecimiento humana recombinante en inyecciones subcutáneas diarias. La dosis debe ser baja al inicio y después se la debe ajustar gradualmente según la concentración de la IGF-1 en sangre y la respuesta clínica cada 2–4 semanas.^118,119  Los efectos sobre el bienestar, con aumento de la energía, se registran en general después de 3–12 meses de tratamiento y se sostienen con el tratamiento continuado.¹²⁰
Emplear una dosis inicial alta de hormona de crecimiento y efectuar el ajuste de la dosis demasiado rápido pone a los pacientes en riesgo de efectos colaterales relacionados con la retención de líquidos, como rigidez y dolor muscular y articular, edema periférico y síndrome del túnel carpiano.¹⁰
Se debe ajustar la dosis en las mujeres que cambian su tratamiento de reemplazo de estrógeno. Puesto que el reemplazo de estrógenos por vía oral atenúa la respuesta de IGF-1 a la hormona de crecimiento, es necesario reducir la dosis cuando se suspende este tratamiento o se pasa a la vía transdérmica. La función tiroidea y suprarrenal se deben controlar antes y después del inicio del reemplazo con hormona de crecimiento, ya que este tratamiento puede enmascarar el hipotiroidismo central y la insuficiencia suprarrenal secundaria, en cuyo caso serían necesarios ajustes de la dosis en aquellos que reciben tratamiento de reemplazo con levotiroxina y glucocorticoides.^93,99
Los adultos con insuficiencia hipofisaria y GHD no tratada son resistentes a la insulina.^121,122 La hormona de crecimiento reduce la sensibilidad a la insulina y por eso preocupa la posibilidad de que el reemplazo de esta hormona induzca diabetes mellitus en adultos con insuficiencia hipofisaria. Datos de dos grandes estudios prospectivos de vigilancia no mostraron cambios ¹²³ o señalaron el aumento ¹²⁴ de la incidencia y prevalencia de diabetes mellitus en adultos que recibieron reemplazo con hormona de crecimiento.
► Diabetes insípida
La desmopresina es una forma modificada de la hormona humana normal AVP. Para mantenimiento se emplean comprimidos de desmopresina divididos en dos o tres dosis diarias o preparados nasales administrados una o dos veces al día. La forma parenteral es para urgencias o cuando la administración oral o nasal no es posible. Los pacientes con diabetes insípida central que están conscientes pueden compensar la pérdida de agua libre del riñón bebiendo más líquidos. En los pacientes descompensados con aumento de las concentraciones de sodio, se debe corregir lentamente la natremia para evitar el edema cerebral. En los pacientes inconscientes, el tratamiento de la diabetes insípida se debe controlar con cuidado, evaluando el equilibrio líquido, las concentraciones sanguíneas de sodio y el reemplazo apropiado de la AVP.
El objetivo del tratamiento de reemplazo en la diabetes insípida es reducir la producción urinaria diaria de agua libre a fin de prevenir la sed excesiva, la poliuria persistente y la nicturia. Idealmente, el tratamiento con desmopresina se debe comenzar con una dosis al acostarse para prevenir la nicturia. A partir de allí se agregará la dosis más apropiada a la mañana y, a veces, al mediodía. La duración de la antidiuresis tras la administración nasal varía de 6 a 12 hs, mientras que es más breve con la dosis oral. Los pacientes deben aprender a distinguir los signos y síntomas de disminución de la eficacia, como el aumento de la sed y de la diuresis y también los signos que sugieren sobredosis, como cefalea, cansancio (causado por la hiponatremia) y diuresis escasa.
Los pacientes con diabetes insípida y lesiones hipotalámicas que causaron pérdida de la sensación de sed están en riesgo de sufrir hipernatremia hipertónica grave. Se pueden tratar con administración constante de desmopresina diariamente y cálculos del consumo diario de líquidos para equilibrar las pérdidas renales e insensibles. El control diario del peso y el control frecuente de la natremia y la uremia son necesarios en estos pacientes, en especial en las primeras etapas del tratamiento.
► Embarazo
Antes de la concepción, el tratamiento de reemplazo endocrino en mujeres con insuficiencia hipofisaria se debe optimizar, incluyendo, entre otros, el reemplazo de la hormona de crecimiento y el ajuste de la dosis de levotiroxina para obtener concentraciones de tiroxina libre en el límite superior de lo normal. El eje hipotálamo–hipofisario – suprarrenal se debe evaluar cuidadosamente antes del embarazo, porque es difícil hacerlo durante el mismo debido al gran aumento de la la globulina fijadora de cortisol.
La dosis de levotiroxina se debe aumentar en el primer trimestre del embarazo y es necesario evaluar permanentemente el estado de los glucocorticoides porque el aumento de la dosis podría ser necesario en algunas mujeres durante el último trimestre. En muchas pacientes, el tratamiento con hormona de crecimiento se suspende cuando se confirma el embarazo, mientras que en otras se continúa hasta que la producción placentaria de hormona de crecimiento sea clínicamente evidente (alrededor de la semana 12 de gestación). A partir de allí la dosis de hormona de crecimiento se reduce gradualmente y se suspende alrededor de la semana 20 de gestación.¹⁰⁸
Los datos sobre los resultados del embarazo en mujeres con insuficiencia hipofisaria son limitados;^108,109,128 pero no hay evidencia que sugiera que la insuficiencia hipofisaria se asocie con problemas.
► Controversias, dudas y necesidades a futuro
► Patología
La distinta sensibilidad de las diferentes hormonas de la hipófisis anterior a las lesiones patológicas aún sigue sin explicar. No se sabe el motivo por el que la secreción de hormona de crecimiento se afecta tempranamente y la de TSH más tarde, tras cambios patológicos como la radiación o el aumento de presión selar. También se ignora porqué el daño inducido por la radiación, principalmente hipotalámico, no causa diabetes insípida. Asimismo, es inexplicable la vulnerabilidad específica de la secreción de gonadotropina al depósito de hierro en la hipófisis y de la secreción de ACTH a la hipofisitis linfocitaria. Sin explicación para estos datos no se pueden crear nuevas estrategias para evitar el daño hipofisario.
► Tratamiento
Existen diferentes estrategias para el reemplazo hormonal en adultos. En el Reino Unido, se ofrece tratamiento con hormona de crecimiento en adultos con GHD grave sobre la base de un único parámetro: disminución de la calidad de vida. En el resto del mundo el reemplazo de la hormona de crecimiento se ofrece porque mejora los marcadores de riesgo vascular, disminuye el riesgo de fracturas, ofrece beneficios metabólicos y mejora la calidad de vida.¹²⁹
En general, el entusiasmo de los endocrinólogos para iniciar el reemplazo de tiroxina e hidrocortisona disminuye cuando la insuficiencia no es grave, mientras que la GHD parcial no justifica el reemplazo con hormona de crecimiento en adultos.¹²⁷
En el futuro, nuevas formas de hormona de crecimiento de liberación prolongada administradas una vez por semana podrían reemplazar a los preparados de administración diaria. Asimismo, en determinados pacientes, formas de liberación sostenida de hidrocortisona podrían reemplazar a la administración habitual tres veces al día a fin de mejorar la calidad de vida.
► Continuación del tratamiento
El tratamiento de los pacientes con insuficiencia hipofisaria desde la infancia, varía considerablemente una vez finalizado el crecimiento. Los intentos de ofrecer tratamiento de transición compartido entre endocrinólogos pediátricos y de adultos no siempre fueron exitosos, dependiendo del sistema de salud de cada país. Aunque las recomendaciones terapéuticas en esta etapa de la vida son claras, ¹³¹ el éxito de la integración de los médicos de adultos y los de niños a menudo depende de las creencias y las personalidades de los endocrinólogos de adultos y pediátricos en cada lugar.
Por último, también es necesario pensar la estrategia para la evaluación continuada durante el largo plazo en pacientes con insuficiencia hipofisaria de desarrollo lento, en lo referente a quién se debe pesquisar y con qué frecuencia y cuáles son los mejores instrumentos de pesquisa en cuanto a trabajo, costos y rendimiento. Mientras tanto, muchos pacientes indudablemente padecen insuficiencia hipofisaria no tratada y sufren debido a la falta de un proceso de seguimiento.¹³²
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira