Enfoque del Paciente con un Incidentaloma Adrenal

Autoinmunidad en la enfermedad de Addison

Abstracto

La enfermedad de Addison tiene una baja incidencia y es más frecuentemente el resultado de una enfermedad autoinmune en países desarrollados. La enfermedad de Addison puede presentarse como una entidad aislada o en combinación con otras enfermedades autoinmunes: la enfermedad de Addison puede ser parte de los distintos síndromes autoinmunes poliglandulares APS I y II. Los autoanticuerpos en pacientes con enfermedad de Addison aislada se dirigen contra las enzimas involucradas en la síntesis de esteroides, P45oc21, P45oscc y P45oc17. La enfermedad de Addison, tanto aislada como en el contexto de APS II, se ha asociado al haplotipo HLA-A1, -B8 y DR3. El valor de la mayor expresión de estas moléculas en las células adrenocorticales podría apuntar hacia una patogénesis infecciosa. Dada la prevalencia, hasta el 80 %, de autoanticuerpos en la enfermedad de Addison, así como el alto valor predictivo de desarrollar la enfermedad cuando los anticuerpos están presentes (41% en tres años), se aconseja el cribado de poblaciones de alto riesgo, como pacientes con otras endocrinopatías autoinmunes o sus familiares por la presencia de estos anticuerpos. La función adrenocortical de los pacientes con anticuerpos positivos debe controlarse anualmente.

Hipopituitarismo congénito

Introducción

El hipopituitarismo congénito (HC) se caracteriza por la deficiencia de 1 o más hormonas producidas por la hipófisis anterior o liberadas por la hipófisis posterior. La incidencia estimada de HC es de 1 cada 4.000 a 1 cada 10.000 nacidos vivos, siendo muchos casos esporádicos y sólo algunos con una causa genética determinada. (1)(2)(3)(4) Los recién nacidos a menudo son asintomáticos o se presentan con síntomas inespecíficos, lo que hace que el diagnóstico sea extremadamente difícil.

La glándula pituitaria juega un papel crítico en el crecimiento y en los procesos metabólicos y reproductivos. La pituitaria anterior consiste de 5 tipos de células que sintetizan y secretan 6 hormonas: somatotropas (hormona de crecimiento [GH]), corticotropas (hormona adrenocorticotrópica [ACTH]), tirotropas (hormona estimulante de la tiroides [TSH]), gonadotropas (hormona foliculoestimulante [FSH] y hormona luteinizante [LH]), y lactotropas (prolactina).(5)(6) Estas hormonas están directamente reguladas por factores liberados por el sistema neurosecretor parvocelular hipotalámico y transportados a través del sistema sanguíneo portal hipofisario.(7)

La hormona liberadora de hormona de crecimiento, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) son liberadas por el hipotálamo para estimular la hipófisis anterior para que secrete GH, ACTH, TSH, y LH y FSH, respectivamente.(5)(8)(9)

La somatostatina inhibe la liberación de GH, y el factor inhibidor de prolactina inhibe la liberación de prolactina. El lóbulo posterior almacena y secreta oxitocina y hormona antidiurética (también conocida como “vasopresina”), producidas por los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y mediado por estímulos neurales.(6)(10)

Los neonatos con HC pueden presentarse con deficiencias hormonales aisladas o con una combinación de múltiples deficiencias hormonales, algunas de los cuales pueden no manifestarse hasta más tarde.

El diagnóstico, sin embargo, puede ser complicado debido a que varios signos y síntomas pueden ser inespecíficos y pueden estar relacionados con un proceso de enfermedad. (2)

Dada la importancia de varias de las hormonas producidas por la hipófisis, el diagnóstico precoz es esencial para prevenir la morbilidad severa y la mortalidad. Esta revisión destaca el desarrollo normal y la organogénesis de la glándula pituitaria, las causas genéticas selectivas de HC, la presentación clínica en el período neonatal asociada con deficiencias hormonales específicas y, por último, los métodos actualmente recomendados para un diagnóstico y manejo precisos de los neonatos con sospecha de HC.

Embriología y desarrollo

La glándula pituitaria deriva del tejido ectodérmico. La adenohipófisis (lóbulo anterior) se origina en el ectodermo oral (orofaringe primitiva, bolsa de Rathke) y la neurohipófisis (hipófisis posterior y tallo) deriva del ectodermo neural (infundíbulo, engrosamiento en la base del diencéfalo).

El hipotálamo, que se desarrolla simultáneamente pero independientemente de la hipófisis, surge a partir de la porción ventral del diencéfalo. Aunque el hipotálamo y la hipófisis son funcionales a las 12 semanas de gestación, el eje hipotálamo-hipófisis se desarrolla más tarde alrededor de las 18 a 20 semanas de gestación, y continúa madurando durante el resto de la gestación y el período posnatal. (2)(11)(12)(13)

El desarrollo normal de la hipófisis depende de la cascada temporal y espacial de moléculas de señalización y factores de transcripción.

La primera molécula señalizadora secretada es BMP4, seguida de FGF8, que activa 2 genes reguladores clave—LHX3 y LHX4—que son críticos en la maduración de la bolsa rudimentaria a una bolsa definitiva. (3)(5)(11)(12)

Los tipos de células dentro de la pituitaria anterior se desarrollan en un orden específico, controlado por una expresión coordinada y la regulación de diversos factores de transcripción (5)

Los factores de transcripción involucrados en la diferenciación celular de la glándula pituitaria incluyen PIT1,PROP1, HESX1 y LHX3. Las primeras células en diferenciarse son las corticotropas y las tirotropas ventrales, seguidas de las somatotropas, tirotropas dorsales, gonadotropas y lactotropas. (3)(14)(15)(16) Los defectos en cualquier parte de esta secuencia de desarrollo podrían conducir a deficiencias hormonales aisladas o múltiples con o sin déficit extrapituitario.

Causas genéticas selectivas de hipopuitarismo

Cuando el HC es causado por mutaciones genéticas en los genes involucrados en la organogénesis temprana, es típicamente parte de un síndrome que implica defectos extrahipofisarios y anomalías de la línea media como labio leporino y/o paladar hendido. (5) Por el contrario, las mutaciones en genes involucrados en etapas posteriores de desarrollo tienden a resultar en fenotipos variables de deficiencias hormonales pituitarias combinadas (DHPC) sin la presencia de defectos extrahipofisarios. (3)

> Variantes de displasia septo-óptica

La displasia septo-óptica (DSO) se clasifica por la presencia de al menos 2 de los siguientes: hipoplasia del nervio óptico, anomalías de línea media (ej., agenesia de cuerpo calloso, ausencia del septum pellucidum), y/o hipoplasia hipofisaria con hipopituitarismo. (17)(18) La DSO ocurre en 1 de cada 10.000 nacimientos, y los factores de transcripción implicados incluyen HESX1, SOX2, SOX3 y OTX2, aunque la mayoría de los casos no tienen mutación identificable. (18)

Las anormalidades endócrinas involucradas varían, siendo la más común la deficiencia de GH, seguida de deficiencias de TSH y ACTH y deficiencias variables de gonadotropina. (3)(9)(19)(20) En el neonato, el nistagmo errante es a menudo un reflejo de hipoplasia del nervio óptico y ceguera y debe despertar la sospecha de DSO. (2)

> Síndrome de interrupción del tallo hipofisario

El síndrome de interrupción del tallo hipofisario es una anomalía congénita de la glándula pituitaria definida por la tríada de un tallo pituitario delgado o interrumpido, ausencia de o hipófisis posterior ectópica (HPE), e hipófisis anterior pequeña o ausente. (21) Los pacientes pueden tener una deficiencia aislada de GH o DHPC, y puede presentarse con hipoglucemia, ictericia, micropene y/o criptorquidia en neonatos. Se han reportado mutaciones raras en HESX1, LHX4, OTX2, SOX3 y PROKR2, entre otras. (22)

Más recientemente, se han identificado mutaciones en GPR161 en 2 hermanos que presentaban baja estatura, restricción del crecimiento, y antecedentes de episodios de hipoglucemia en el contexto de GHD, hipoplasia de pituitaria anterior y HPE. (23) Estos niños también tenían un quinto dedo corto, ptosis unilateral, y alopecia congénita.(23)

> Deficiencias hipofisarias en el síndrome CHARGE

El síndrome CHARGE es una malformación autosómica dominante que involucra varios sistemas de órganos. Se caracteriza por la presencia de coloboma, defectos de los nervios craneales, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso en el crecimiento y desarrollo, genitales anormales o subdesarrollados debido a hipogonadismo hipogonadotrófico y anomalías del oído con pérdida de la audición neurosensorial. (24)(25) Entre los pacientes con síndrome CHARGE, se encontró que la mayoría tenía algún tipo de trastorno endocrino, incluyendo baja estatura, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotiroidismo y DHPC, la mayoría con mutaciones en CHD7. (24)(25)(26)

> PROP1

PROP1 codifica una proteína homeodominio de tipo pareada esencial para la represión de HESX1 y la expresión de POU1F1; es fundamental para el desarrollo de la mayor parte de las células de la hipófisis anterior y, por lo tanto, puede presentarse con múltiples deficiencias de hormonas hipofisarias. (3)(27) Las mutaciones recesivas de PROP1 a menudo presentan deficiencias de GH temprano en la vida y pueden también presentarse con deficiencia de gonadotropina, incluyendo micropene, criptorquidia, ausencia de pubertad y/o esterilidad. La TSH y la ACTH suelen ser normales en el recién nacido, pero las deficiencias de estas hormonas pueden manifestarse tarde en la vida. (27)(28)

> POU1F1 (anteriormente conocido como PIT-1)

POU1F1 es un factor de transcripción específico de la hipófisis responsable de la diferenciación de células somatotropas, lactotropas, y tirotropas, que secretan GH, prolactina y TSH, respectivamente. (3)(29) La mayoría de las mutaciones reportadas son autosómicas recesivas, aunque se han reportado 5 mutaciones autosómicas dominantes. (8)(16) Similar a las mutaciones de PROP1, las manifestaciones tempranas pueden deberse a la deficiencia de GH, con individuos que presentan retraso temprano en el crecimiento y falla de medro. También pueden ocurrir manifestaciones tardías de deficiencia de TSH. (3)(8)(16)

> LHX3: hipopituitarismo con anomalías de la columna

El gen LIM homeobox 3 (LHX3) está involucrado en la compleja cascada de señalización del desarrollo pituitario y la maduración de la bolsa de Rathke, siendo esencial en la diferenciación de células gonadotropas, tirotropas, somatotropas y lactotropas. (3) Las mutaciones en LHX3 típicamente resultan en deficiencia de GH, TSH, prolactina y LH/FSH; más recientemente, se ha informado deficiencia de ACTH. (30) Los pacientes comúnmente se presentan con columna cervical rígida con movimiento limitado del cuello y el tronco, así como con diversos grados de pérdida de la audición neurosensorial. (30)

> LHX4: hipopituitarismo con hallazgos cerebelosos e insuficiencia cardíaca

El gen LHX4 está involucrado en la invaginación de la bolsa de Rathke y también se cree que juega un papel en la estrecha coordinación del desarrollo del cerebro y la forma del cráneo. Mutaciones heterocigotas han resultado en hipopituitarismo variable con deficiencias de GH, TSH, ACTH y gonadotropinas. (3) Los recién nacidos con múltiples deficiencias hormonales relacionadas con la mutación de LHX4 también pueden presentarse con insuficiencia cardíaca, que puede tratarse exitosamente con hidrocortisona y tiroxina. (31)

> TBX19: Deficiencia aislada de ACTH

La deficiencia aislada de ACTH es extremadamente rara y es causada principalmente por mutaciones recesivas en TBX19 (anteriormente TPIT). Los recién nacidos presentan hipoglucemia severa que puede resultar en convulsiones e ictericia colestásica persistente. Los hallazgos de laboratorio incluyen concentraciones basales bajas de ACTH y cortisol con una pobre respuesta de ACTH a CRH. El diagnóstico rápido es crítico ya que esto puede ser una causa potencial de muerte durante el período neonatal si la terapia de reemplazo no es iniciada inmediatamente. (32)

> IGSF1: Hipotiroidismo central y macroorquidia

IGSF1 se localiza en Xq26 y se expresa en la hipófisis (células somatotropas, lactotropas, tirotropas) y testículos. Las mutaciones en el gen IGSF1 están ligadas al cromosoma X y son la causa más frecuente de hipotiroidismo congénito aislado. (33) Los varones se presentan con hipotiroidismo central congénito, pubertad retrasada y macroorquidia del adulto, con algunos también presentando deficiencias de GH y prolactina. Las mujeres afectadas típicamente presentarán hipotiroidismo central que se manifiesta al nacer, con deficiencias posteriores de prolactina y gonadotropinas que llevan a pubertad retrasada. (3)(33)

Presentación clínica y diagnóstico

El HC es difícil de detectar en el recién nacido. Los signos presentes en el período neonatal son a menudo inespecíficos y pueden incluir hipoglucemia, letargo, apnea, alteraciones electrolíticas, inestabilidad hemodinámica, escasa ganancia de peso y dificultad con la alimentación.

El peso y la talla al nacer tienden a ser normales.

Algunos bebés pueden presentar anomalías genitales, malformaciones oculares y/o defectos de la línea media asociados, con la presentación clínica y la gravedad dependiendo de las deficiencias hormonales específicas presentes. (2)

Un alto índice de sospecha para HC y la implementación temprana de la terapia de reemplazo es fundamental para evitar la descompensación clínica y resultados devastadores. Desafortunadamente, la sensibilidad y especificidad de muchas de las pruebas diagnósticas disponibles son limitadas en recién nacidos, especialmente en prematuros, por la falta de valores normativos y su propia inmadurez del eje hipotálamo-hipofisario. (2)

Además, debido a la naturaleza inespecífica de muchos de los signos presentes durante el período neonatal, el diagnóstico puede retrasarse. Los neonatos con una deficiencia combinada de ACTH y GH pueden presentarse con hipoglucemia hipocetósica grave que es difícil de diferenciar del hiperinsulinismo congénito.

Por lo tanto, en un neonato con hipoglucemia persistente, la evaluación de deficiencias de hormonas hipofisarias debe acompañarse de la evaluación de la secreción inadecuada de insulina para permitir un diagnóstico y tratamiento adecuados. (9)(34) Además, la colestasis y la hepatitis neonatal también pueden ser manifestaciones de DHPC o de deficiencias aisladas de TSH o ACTH y por lo tanto deben estar en el diferencial. (35)(36)(37)

La evaluación diagnóstica ante la sospecha de HC debe incluir pruebas basales de función hipofisaria y pruebas de estimulación dinámica si es necesario, así como una resonancia magnética (RM) cerebral. La ultrasonografía a través de la fontanela anterior puede discernir malformaciones de la línea media del cerebro; sin embargo, se prefiere la RM debido a su mayor sensibilidad.

Todos los recién nacidos con sospecha de HC deben ser evaluados para hipoplasia del nervio óptico, defectos de la línea media o síndromes, incluso aquellos con evaluaciones endocrinas iniciales normales, dado que ciertas deficiencias pueden no manifestarse hasta más tarde. (17)(19) Si la DSO es una consideración, también se debe realizar un examen oftalmológico. También debe realizarse una evaluación genética. Una vez que se realiza el diagnóstico de HC y se inician las terapias de reemplazo, es esencial el seguimiento cuidadoso y el monitoreo de manifestaciones tardías de otras hormonas hipofisarias.

> Deficiencia de GH

La deficiencia de GH puede ser aislada o combinada con otras deficiencias de hormonas hipofisarias. Es la hormona hipofisaria más afectada en la infancia. (3)(7) Los recién nacidos pueden presentarse con hipoglucemia y/o micropene (longitud del pene estirado <2,5 cm en recién nacidos a término, <2 cm a las 34 semanas de gestación, y <1,5 cm a las 30 semanas de gestación). (38)

La deficiencia de GH no causa restricción del crecimiento intrauterino, y la mayoría de los neonatos tienen peso y longitud normales al nacer. La deficiencia de GH típicamente afecta el crecimiento lineal posnatal hasta aproximadamente los 6 a 9 meses de edad. También es importante reconocer una historia familiar de baja talla debido a la presencia de una variante familiar autosómica dominante de deficiencia de GH.(2)

La evaluación de la deficiencia de GH en el recién nacido es complicada porque los niveles de GH están tónicamente elevados en la primeros pocos días hasta la primera semana después del nacimiento. Además, la medición del factor de crecimiento similar a la insulina 1, que es estimulado por GH, no puede usarse en neonatos porque el nivel permanece bajo durante al menos los primeros 15 a 18 meses de vida. Una concentración aleatoria de GH superior a 10 ng/mL (10 mg/L) sugiere una secreción adecuada. (2)

Alternativamente, un nivel de GH menor o igual a 5 ng/mL (5 mg/L) durante los primeros 7 días después del nacimiento acompañado de otras deficiencias de hormonas hipofisarias o la tríada clásica de HPE, hipoplasia de hipófisis anterior, y tallo anormal es suficiente para diagnosticar deficiencia de GH. (39)

Un estudio reciente de Binder y col. sugirió que un límite de GH de menos de 7 ng/mL (7 mg/L), medido en una tarjeta de tamizaje neonatal utilizando un ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima policlonal sensible, proporcionó 100% de sensibilidad y 98% de especificidad en el diagnóstico de la deficiencia de GH. (40) Una GH baja en el contexto de hipoglucemia por sí sola no es suficiente para diagnosticar la deficiencia de GH.

> Deficiencia de ACTH

Los recién nacidos con deficiencia de ACTH pueden presentar hipoglucemia, hiponatremia sin hiperpotasemia, colestasis, y falla de medro. La deficiencia de ACTH en un recién nacido rara vez se presenta como una crisis suprarrenal aguda porque la insuficiencia de cortisol suele ser leve. (2)(3)

La colestasis puede presentarse en las primeras 2 semanas de vida y es causada por una deficiencia de cortisol, lo que conduce a alteraciones en el flujo de bilis, que posteriormente da lugar a anomalías en la síntesis y el transporte de ácidos biliares. (36)

La deficiencia de cortisol también puede enmascarar una diabetes insípida porque se requiere cortisol para la excreción de agua. Por lo tanto, los síntomas de la diabetes insípida pueden no manifestarse hasta después del inicio de la terapia con hidrocortisona. (41)(42)

El diagnóstico de deficiencia de ACTH puede ser difícil en los recién nacidos debido a su falta de variación diurna, que no se establece hasta por lo menos los 2 meses de edad. Aunque la hipoglucemia relacionada con la deficiencia de cortisol puede ser grave, los niveles bajos de cortisol durante los episodios de hipoglucemia tienen baja especificidad y por lo tanto no se debe confiar únicamente en los mismos para el diagnóstico de deficiencia de ACTH. (43)

En cambio, la prueba de estimulación con ACTH o CRH es necesaria para evaluar el eje hipotálamo-hipofisario correctamente. (2) Sin embargo, los neonatos con HC pueden inicialmente tener resultados falsamente normales cuando la prueba de función suprarrenal es realizada poco después del nacimiento debido a reservas adecuadas por la estimulación de la CRH placentaria. Por lo tanto, se recomienda que la prueba de estimulación con ACTH se repita dentro de las 3 a 4 semanas de las pruebas iniciales para tener un diagnóstico oportuno de insuficiencia suprarrenal central en estos lactantes. (44)

> Deficiencia de TSH

Los neonatos con deficiencia de TSH a menudo son asintomáticos pero pueden presentarse con ictericia prolongada, aumento de la somnolencia, alimentación deficiente/lenta y constipación. (45) Los neonatos también pueden presentar desregulación de la temperatura, macroglosia, hernia umbilical, piel seca, facies tosca, fontanela anterior ensanchada, reflejos retardados e hipotonía. (45)(46)

En un bebé con anomalías del sistema nervioso central, se debe considerar el hipotiroidismo secundario que puede ser pasado por alto en el cribado neonatal.

El diagnóstico precoz de la deficiencia de TSH es fundamental debido a la importancia de la hormona tiroidea para el normal desarrollo cerebral en la primera infancia. Además, la deficiencia de TSH ocurre más comúnmente con otras deficiencias hipofisarias. Por lo tanto, la evaluación cuidadosa de la deficiencia concurrente de otras hormonas es crítica. (45)(47)

El diagnóstico de hipotiroidismo central o hipotiroidismo secundario debido a disfunción hipofisaria o hipotalámica se basa en una tiroxina libre baja (T4; <0,8 ng/dL [10,3 pmol/L]) en el contexto de una TSH baja o normal. (47) Sin embargo, esto puede malinterpretarse como síndrome eutiroideo en un neonato estresado y también puede ser confundido por una infusión de dopamina, que puede suprimir los niveles de T4 y TSH en lactantes de muy bajo peso al nacer. (2)(48)

> Deficiencia de gonadotropina

La deficiencia de gonadotropina (DG) puede ocurrir como hipogonadismo hipogonadotrófico aislado o como parte de una DHPC. Los niños con DG pueden presentar micropene, con o sin testículos no descendidos, principalmente debido a los bajos niveles de LH, que es responsable de mantener los niveles de testosterona en el feto. (3)(28)

El micropene se define por una longitud del pene estirado de menos de 2,5 cm en un recién nacido a término, menos de 2 cm a las 34 semanas de gestación, y menos de 1,5 cm a las 30 semanas de gestación. (38)(49) L

Las niñas con DG se presentan con genitales normales porque los genitales femeninos se desarrollan independientemente de la secreción hormonal y por lo tanto no se ven afectados por la DG. Las niñas afectadas son asintomáticas al nacer y la DG generalmente no se identifica hasta que la pubertad no ocurre en la adolescencia. (25)

El diagnóstico de DG puede ser difícil y, a menudo, requiere prueba de estimulación con GnRH para evaluar precisamente la secreción de LH y FSH. Niveles aleatorios de LH, FSH y esteroides sexuales (testosterona y estradiol) pueden ser útiles si se obtienen durante la mini-pubertad cuando la activación transitoria del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal conduce a un aumento de LH y FSH, que posteriormente estimula la producción de testosterona en lactantes varones y de estradiol en lactantes mujeres. (50)

La mini-pubertad ocurre en los primeros 6 meses en los bebés varones y en los primeros 2 años en niñas lactantes. (50)(51)(52)  También se pueden medir los niveles de hormona anti-mülleriana (AMH). En lactantes varones con gónadas no palpables, la AMH ha demostrado tener una sensibilidad del 92% y una especificidad del 98% para detectar la ausencia de tejido testicular. (53)

Consideraciones de manejo

El inicio del tratamiento para el HC generalmente depende de la gravedad de los síntomas y las deficiencias hormonales presentes.

Los neonatos que presentan hipoglucemia severa como resultado de la deficiencia de GH y/o ACTH requerirán reposición inmediata de GH y glucocorticoides.

En neonatos con deficiencia de TSH, es importante evaluar también la insuficiencia suprarrenal debido al aumento de la eliminación de cortisol con la terapia de reemplazo de hormona tiroidea. Por lo tanto, si hay deficiencia simultánea de ACTH/cortisol, el tratamiento con glucocorticoides necesita ser iniciado antes del reemplazo de la hormona tiroidea. (54)

En neonatos con colestasis, serán necesarias dosis más altas de levotiroxina e hidrocortisona debido a la deficiencia de absorción causada por la colestasis, pero necesitarán ser reajustadas una vez que la colestasis resuelve.(55)

Para la deficiencia de GH, se administra hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) por vía subcutánea una vez al día, con una dosis inicial que oscila entre 20 y 35 mg/kg/día (0,16–0,24 mg/kg por semana). (56)(57)

El tratamiento con rhGH puede administrarse mientras las epífisis aún están abiertas, con mayor respuesta de crecimiento observada cuando el tratamiento se inicia temprano y continúa hasta que se completa el crecimiento lineal. (58) Es fundamental iniciar el tratamiento con rhGH en recién nacidos que presenten hipoglucemia para evitar que se produzcan episodios posteriores.

Cuando a un recién nacido se le diagnostica deficiencia de ACTH, la terapia de reemplazo debe iniciarse de inmediato. La hidrocortisona es el glucocorticoide preferido debido a sus efectos menos potentes sobre el crecimiento y la salud ósea en comparación con otros glucocorticoides. Estudios recientes han demostrado que los neonatos prematuros tienen una tasa de producción de cortisol de 7 mg/m2 por día en la primera semana después del nacimiento y 6 mg/m2 por día en la semana siguiente. (59)(60)

La dosis inicial de mantenimiento de hidrocortisona suele comenzar con 9 a 12 mg/m2 por día dividida en 3 dosis, que es superior a la utilizada en bebés mayores debido a una mayor tasa de secreción de cortisol en neonatos. Durante enfermedades agudas y períodos de estrés, esta dosis debe ser al menos triplicada. Dado que la deficiencia de cortisol puede enmascarar una diabetes insípida, es fundamental monitorear de cerca el balance de líquidos y electrolitos al iniciar la terapia con hidrocortisona. (32)(42)(59)

La levotiroxina es el tratamiento de elección para los recién nacidos con deficiencia de TSH. El tratamiento del hipotiroidismo congénito en recién nacidos normalmente comienza con 10 a 15 mg/kg por día de levotiroxina con el objetivo de mantener los niveles de T4 libre en el rango superior de la normalidad. (46)(61)(62)

La rápida normalización de la función tiroidea es esencial para lograr un óptimo resultado del desarrollo neurológico y se ha demostrado que con el inicio a estas dosis se alcanzan niveles normales de T4 o T4 libre dentro de los 3 días y de TSH dentro de las 2 semanas. (61)(62)

En recién nacidos masculinos con micropene y DG, los objetivos terapéuticos son generalmente aumentar el tamaño del pene y estimular el crecimiento testicular. Se ha demostrado que la terapia de reemplazo de testosterona aumenta el tamaño del pene y estimula el desarrollo del escroto cuando se inicia en los primeros 6 meses. (38) Terapias más recientes que utilizan infusiones de LH y FSH recombinantes han mostrado resultados prometedores con respecto al crecimiento y la función testicular. (63)(64)

Conclusión

El HC puede ser difícil de diagnosticar, particularmente en el período neonatal. Los signos y síntomas a menudo son inespecíficos y pueden solaparse con otros procesos patológicos.

El neonatólogo debe considerar las deficiencias de hormonas hipofisarias en circunstancias específicas para que no se retrase el diagnóstico. También es importante resaltar el hecho de que ciertas variables de confusión pueden jugar un papel en el diagnóstico preciso de ciertas deficiencias en la población neonatal. Esto incluye el uso de infusión de dopamina, que puede conducir a niveles reducidos de TSH, T4 y prolactina en lactantes de muy bajo peso al nacer.

La hepatitis neonatal inexplicable, la colestasis (especialmente cuando está presente en las 2 primeras semanas después del nacimiento), y la hipoglucemia grave deben provocar una evaluación para deficiencias de hormonas hipofisarias.

La presencia de cualquier anomalía del sistema nervioso central o de línea media también debe impulsar una evaluación para HC. El reconocimiento temprano y el rápido inicio de la terapia de reemplazo hormonal son fundamentales para lograr resultados óptimos y evitar una morbi-mortalidad devastadora en el recién nacido.

Comentario

• Los neonatos con HC pueden presentarse con deficiencias hormonales aisladas o con una combinación de múltiples deficiencias hormonales, algunas incluso con manifestaciones tardías.
   
• El diagnóstico puede ser complicado debido a que varios signos y síntomas pueden ser inespecíficos y pueden estar relacionados con un proceso de enfermedad.
   
• Dado que las hormonas producidas por la hipófisis juegan un rol crítico en el crecimiento y en los procesos metabólicos y reproductivos, el diagnóstico precoz es esencial para instaurar el tratamiento adecuado inmediato y prevenir la morbilidad severa y la mortalidad en esta población de pacientes.

 

MEJOR RESPUESTA

Mejor respuesta

Una mujer de 25 años de edad, madre de 2 hijos, consulta por pérdida de peso. La historia muestra que la pérdida de peso se asocia a aumento del apetito. El examen físico muestra taquicardia sinusal 110 por minuto y una TA de 140/70 mmHg. También presenta bocio pequeño y un temblor fino con las manos estiradas. El diagnóstico presuntivo es hipertiroidismo por lo que se solicitan análisis de laboratorio. La T4 libre es 4,3 ng/ml y la TSH es de 12 U/ml

El diagnóstico mas probable es:
A) Enfermedad de Graves
B) Resistencia generalizada a la hormona tiroidea
C) Tumor secretor de TSH
D) Tiroiditis subaguda 

Respuesta correcta: C
Esta mujer de 25 años tiene un hipertiroidismo con un nivel elevado de TSH. Tanto la enfermedad de Graves, como la tiroiditis subaguda causan hipertiroidismo, pero los niveles de TSH son característicamente bajos, lo que excluye a estos dos trastornos. La resistencia generalizada a la hormona tiroidea se asocia con niveles elevados de T4 libre y de TSH, pero no se asocia a signos obvios de tirotoxicosis observados en esta paciente. Por lo tanto la causa más probable de los síntomas de esta paciente es un tumor hipofisario secretor de TSH. Este trastorno debe ser diferenciado de la rara condición de resistencia hipofisaria localizada a la hormona tiroidea. Estas dos condiciones pueden ser diferenciadas mediante imágenes de RMN, lo que está indicado en este momento para la paciente.
Bibliografía:
Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, Smallridge Rc, Weintraub BD. Thyrotrophin-secreting primary tumors. Endocr Rev.

MKSAP (Medical Knowledge Self- Assesment Program). American College of Physicians

Diabetes tipo 2 como un estado clínico reversible

Resumen de los estudios importantes para entender a la diabetes tipo 2 como un esto clínico reversibleAutor: Roy Taylor, Ahmad Al-Mrabeh, Naveed Sattar The Lancet Diabetes & Endocrinology Vol 7, Issue 9, Sep 2019

Introducción

La naturaleza de por vida de la diabetes tipo 1 y tipo 2 siempre ha parecido evidente. En la diabetes tipo 2, los estudios de observación han documentado el empeoramiento gradual del control de la glucosa en sangre con la necesidad de un número creciente de medicamentos antidiabéticos.
Diez años después del diagnóstico, hasta el 50% de las personas requieren insulinoterapia para alcanzar el control adecuado de la glucemia. Es por eso que en el momento del diagnóstico es una práctica común informar a las personas que tienen una enfermedad para toda la vida, que debe manejarse tan bien como sea posible. Este concepto es muy impotencia para los pacientes y los profesionales de la salud.

Desde hace casi 10 años se sabe la importancia de la esteatosis hepática en la determinación de la resistencia a la insulina, y se reconoció el vínculo con la diabetes tipo 2. Dado que el grado de sensibilidad a la insulina determina la efectividad de la regulación de la gluconeogénesis hepática y por consiguiente de la glucemia en ayunas, el contenido de grasa hepática parecía ser un factor central.

La observación del retorno muy rápido a la glucemia normal en ayunas en las personas con diabetes tipo 2 que experimentan una restricción repentina de alimentos después de la cirugía bariátrica condujo a formulación de la hipótesis del ciclo gemelo para explicar la posible reversión de la diabetes tipo 2 a partir de la nutrición.

Según esta hipótesis, el exceso de calorías durante muchos años conduce a la acumulación de grasa en el hígado y, por lo tanto, la resistencia a la insulina hepática. Como el hígado produce glucosa continuamente, solo restringida por la acción de la insulina, la resistencia a la insulina hepática inducida por la grasa provoca un ligero aumento de la glucemia en ayunas y desencadena un aumento en la producción de insulina.

Debido a que los mayores niveles de insulina estimulan la conversión de carbohidratos en grasas dentro del hígado, se inicia un círculo vicioso. Por otra parte, se postula que un exceso de grasa en el hígado aumenta la exportación de grasa s todo el cuerpo, que puede ser absorbida por muchos tejidos, incluidas las células pancreáticas β. Se sabe que la grasa disminuye la producción aguda de insulina, causando eventualmente un aumento de los niveles de glucosa después de las comidas.

A su vez, este proceso daría como resultado hiperinsulinemia y mayor tendencia a almacenar el exceso de carbohidratos como grasa hepática.

Los ciclos gemelos continuarían hasta un punto en el cual las células β se vuelven incapaces de producir suficiente insulina para compensar la resistencia a la insulina, lo que resulta en diabetes. Es importante destacar que, según esta hipótesis, los ciclos gemelos se pueden revertir si se elimina el exceso de carga grasa.

Antes, se suponía que la asociación entre cirugía bariátrica y el aumento del péptido símil glucagón tipo 1 (GLP-1) representaba la restauración rápida de la glucosa plasmática normal en ayunas; sin embargo, se ha demostrado que esta suposición es incorrecta.

Una serie de investigaciones del Reino Unido para probar la hipótesis del ciclo gemelo ha provocado un cambio en el manejo de la diabetes tipo 2 en y la Ameircan Association of Diabetes ahora reconoce que la remisión de la diabetes tipo 2 es un objetivo terapéutico apropiado.

Hubo comentarios muy claros y positivos sobre el nuevo concepto de reversión práctica de las personas con diabetes. Es importante que los mecanismos subyacentes a la restauración del control de la glucemia no diabética sean entendidos por médicos e investigadores.

Enfoque convencional de la diabetes tipo 2

Se ha considerado que la fisiopatología de la diabetes tipo 2 tiene dos componentes distintos: la resistencia a la insulina (incapacidad de los tejidos de responder normalmente a la insulina, provocando hiperinsulinemia) y, un defecto de las células β.

El estándar de oro para evaluar la resistencia a la insulina es la pinza insulínica, es decir, la restricción de insulina, aunque principalmente evalúa al músculo, con una contribución variable del hígado.

La resistencia a la insulina muscular es la primera característica detectable que indica un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Por lo tanto, el foco predominante de investigación para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ha sido identificar cuál es la mejor manera de mejorar la resistencia a la insulina muscular mediante fármacos (por ej., glitazonas) o con dieta y ejercicio.

La disfunción de las células β ha demostrado ser menos susceptible a la terapia. Se ha demostrado que, en el momento del diagnóstico, la función de las células β (aunque estimada por índices sustitutos), ya había disminuido a casi el 50% de lo normal, y continúa disminuyendo linealmente, independientemente de los tratamientos farmacológicos, y posiblemente debido a la apoptosis.

Sobre la base de esta evidencia, ha sido ampliamente aceptado que la muerte en curso o la apoptosis de las células β juegan un papel importante en el inicio y la progresión de la diabetes tipo 2 humana, aunque no hay evidencia directa.

Evidencia del papel del hígado

Hace más de una década, los autores demostraron que los niveles plasmáticos de la enzima hepática alanina aminotransferasa (ALT) y de los triglicéridos aumentan constantemente durante los 18 meses previos al diagnóstico de diabetes tipo 2. Este hallazgo dio respuesta al desconcierto que tenían los médicos ante el aumento de las concentraciones de ALT y de  γ-glutamiltransferasa en muchos personas con diabetes tipo 2.

Debido a que actualmente se acepta que la esteatosis hepática es la causa más común de concentraciones moderadamente elevadas de ALT, se ha concluido que la esteatosis hepática es importante en la diabetes tipo 2, incluyendo la asociación entre la sensibilidad a la insulina hepática y el grado de almacenamiento de grasa en el hígado.

La esteatosis hepática afecta mucho el control de las concentraciones de glucosa plasmática a través de cambios en la sensibilidad a la insulina, sobre todo en ayunas. Parece que las concentraciones crecientes de ALT previas al diagnóstico de diabetes tipo 2 reflejan un mayor grado de esteatosis hepática y el aumento gradual de la resistencia a la insulina hepática.

En el hígado, el exceso de grasa empeora la capacidad de respuesta hepática a la insulina, provocando un aumento en la producción de glucosa.

Casi al mismo tiempo que se conoció que el aumento de la ALT preanuncia la hiperglucemia, se reconoció la rápida normalización de la glucemia en ayunas después de la cirugía bariátrica. Se han postulado varias teorías acerca del mecanismo detrás de esta observación.

Evidencia del papel del páncreas

Aunque los nuevos conocimientos acerca del papel de la grasa hepática en la gluconeogénesis hepática permitió comprender mejor los cambios observados en la glucemia en ayunas después de la restricción calórica, todavía quedaba por explicar la inadecuada secreción de insulina pancreática característica de la diabetes tipo 2.

Según estudios en animales, la exposición c crónica in vitro de las células β a los triglicéridos o ácidos grasos disminuye su capacidad para responder a un aumento agudo de la glucosa. El concepto de que la grasa podría afectar la función de las células β no era nuevo.

Si la disfunción de las células β y la resistencia a la insulina hepática comparten la causa común del exceso de exposición prolongada a la grasa, las piezas conocidas del rompecabezas podrían comenzar a encajar.

La hipótesis del ciclo gemelo fue un intento de comprobar estos conceptos. Se postula que el exceso de calorías a largo plazo iniciaría una acumulación de grasa hepática de auto refuerzo y aumento de la liberación de VLDL-triglicéridos desde el hígado (provocando un exceso de grasa en la sangre ? por ej., acumulación en un sitio que no puede brindar un almacenamiento de grasa apto).

Esta mayor liberación a su vez contribuiría a la acumulación de grasa ectópica, incluso en el páncreas, con daño de la función de las células β y eventualmente pérdida del control plasmático de la glucosa y de la diabetes tipo 2. Está claro que los individuos tienen diferente susceptibilidad a los efectos nocivos de la mayor acumulación orgánica de grasa. Según esta hipótesis, si el principal impulsor de los ciclos gemelos en algunas o muchas personas podría ser revertido mediante el balance calórico negativo, la diabetes tipo 2 podría resolverse.

La grasa intrapancreática está contenida en adipocitos dispersos, dando un elevado nivel de base (no relevante para la función metabólica local), y dentro del citoplasma de las células exocrinas y endocrinas.

Es importante que la cuantificación excluye el tejido fibro-graso interlobular. Es efecto metabólico está aumentado en los pacientes con diabetes tipo 2 y, lo que es más importante, no disminuye con la pérdida de peso durante 8 semanas, a menos que esté presente la diabetes tipo 2.

Hay datos que sugieren que hay un grupo pequeño, pero metabólicamente significativo, de exceso de triglicéridos dentro de las células pancreáticas endocrinas y exocrinas de las personas con diabetes tipo 2.

Dentro del páncreas, la célula β parece entrar en un modo de supervivencia y no funciona debido al estrés metabólico inducido por la grasa.

Comprobación de la hipótesis nueva

La hipótesis del ciclo gemelo podría ser probada simplemente observando lo que sucede en respuesta a la restricción repentina de calorías en personas con diabetes tipo 2. Si la hipótesis fuera correcta, el cuerpo tendría que usar su energía almacenada, con 2 resultados principales.

1. Primero, se utilizaría la grasa intrahepática almacenada y, tanto la resistencia a la insulina hepática como la glucemia en ayunas podrían disminuir.
    
2. Segundo, el contenido de grasa pancreática podría disminuir y normalizar la secreción de insulina inducida por glucosa. Para probar la hipótesis, se desarrolló un método de medición preciso de la grasa pancreática in vivo y se aplicó un riguroso plan de disminución de la ingesta calórica.

En el estudio Counterpoint (COUNTERacting Pancreatic inhibitiOn of iNsulin secretion by Triglyceride) se consiguió una pérdida de peso de 15,3 kg por encima de lo previsto durante un período de 8 semanas en un grupo típico de personas (n = 11) con diabetes tipo 2.  

Durante el estudio, el contenido de grasa del páncreas disminuyó y la respuesta a la insulina de la primera fase aumentó gradualmente, normalizándose en la semana 8. Estos hallazgos cambiaron el paradigma, porque antes se creía que la restauración de la secreción normal de insulina de la primera fase no era posible en las personas con diabetes tipo 2. Por lo tanto, se confirmaron las predicciones de la hipótesis del ciclo gemelo.

Debido a que el comienzo de un programa de ejercicios puede inducir una alimentación compensatoria, limitando la pérdida de peso, en el estudio Counterpoint (COUNTERacting Pancreatic inhibitiOn of INsulin secretion by Triglyceride) y otros posteriores se adoptó un enfoque de solo dieta para lograr una pérdida de peso media necesaria de 15 kg. Sin embargo, un aumento sostenido del ejercicio físico diario puede ser un componente muy importante para evitar la recuperación de peso a largo plazo.

Durabilidad de la reversión de la diabetes tipo 2 después retornar a la alimentación normal

Para mostrar la durabilidad (y por lo tanto una aplicación clínica más amplia) del retorno a los niveles normales de glucemia no diabética, se requirió un enfoque nutricional y conductual para lograr una alimentación isocalórica a largo plazo, después de la fase aguda de la pérdida de peso. En este campo, se realizaron varios estudios importantes: Counterbalance (COUNTERacting BetA cell failure by Long term Action to Normalize Calorie intakE); Look AHEAD, DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial) realizado en atención primaria (este último demostró que el 46% de las personas con diabetes tipo 2 podían alcanzar la remisión a los 12 meses y el 36% a los 24 meses, a través de la pérdida de peso). Estos estudios con objetivos similares pueden ser consultados para mayor información.

¿Se puede revertir la diabetes tipo 2 de cualquier duración?

El estudio Counterpoint incluyó personas con diabetes tipo 2 de hasta 4 años posteriores al diagnóstico. Sin embargo, era necesario descubrir el efecto sobre la reversibilidad de una duración más prolongada de la diabetes; por lo tanto, el estudio Counteerbalance (COUNTERacting BetA cell failure by Long term Action to Normalize Calorie intakE) incorporó a personas con diabetes tipo 2 de 0,5–23 años de duración.

Todos los participantes mostraron una mejoría de la glucemia en ayunas al final de la primera semana del estudio. Trece de 15 personas (87%)que habían sido diagnosticadas con diabetes hacía <4 años lograron una concentración no diabética de la glucosa plasmática en ayunas (126,11 mg/dl).

La glucemia media en ayunas luego de 6 meses en el subgrupo con diabetes <4 años fue 104-50 mg/dl; para los diagnosticados hacía 8-12 años: 111,70 mg/dl y, para los diagnosticados ≥12 años: 180,16 mg/dl. Ningún paciente con diagnóstico de diabetes >11 años volvió a la glucemia en ayunas normal no diabética. Probablemente, dicen, un mecanismo crucial que subyace a la conversión de la diabetes tipo 2 en individuos susceptibles sea la pérdida del fenotipo especializado de células β (desdiferenciación).

Lo marcadores de desdiferenciación se expresan en las células β pancreáticas de personas con diabetes tipo 2. Aunque no o todos aceptan la existencia de este mecanismo, pero si ese estado persiste demasiado tiempo podría dar como resultado una pérdida irreversible de la función endócrina. Ahora es posible incorporar los procesos histológicos y biológicos celulares con las observaciones durante la reversión clínica del proceso de la enfermedad.

Es probable que la presencia de un número sustancialmente más bajo de células β se relacione con la inmunotinción de insulina, de modo que las células β que habían dejado de producir insulina simplemente no fueron identificadas y fueron  incorrectamente consideradas como no viables en lugar de no funcionantes.

Diferencias entre prediabetes y postdiabetes

Aunque muchas personas que logran mantener una pérdida de peso sustancial vuelven a un estado metabólico de la glucosa normal, otros alcanzan una HbA1c que no es diabética (<48 mmol/mol o 6,5%), pero no en el rango normal.

Sin embargo, la mejoría paralela de la presión arterial y los lípidos muestra que estas personas han mejorado mucho su probabilidad general de buena salud a largo plazo, incluyendo una mejoría en el riesgo cardiovascular.

Las investigaciones sugieren que los mayores beneficios para la salud son consecuencia de evitar el aumento de peso.

En la actualidad, se requiere un término para describir a las personas que han logrado un peso estable con normalización de la grasa intrahepática e intrapancreática y que revirtió su diabetes tipo 2. En el estudio DIRECT son casi dos tercios los que están en remisión.

En el estudio se lograron glucemias y HbA1c en ayunas normales. Para los que se mantuvieron por debajo del rango diabético pero no en el rango normal, los autores afirman que sería inapropiado describirlos como en estado de prediabetes, ya que este estado se asocia con riesgos cardiovasculares (relacionado principalmente con la dislipidemia asociada).

Se considera que la denominación más apropiada para ese estado metabólico sería el de post diabetes, es decir, es decir, siguen siendo susceptibles a la diabetes al recuperar el peso. Parece que volver al peso anterior se asocia de manera uniforme con el retorno de la diabetes. Las personas en el estado de post diabetes no tienen diabetes, y esto es importante, no solo en relación con las aseguradoras sino también como un factor motivador para evitar el aumento de peso.

El apoyo continuo para los pacientes con diabetes es esencial, porque la recuperación de suficiente peso  aumenta la probabilidad del retorno de la diabetes. Es muy poco probable que en el estado post-diabetes ocurran o avances las complicaciones microvasculares, como se observó después del trasplante de páncreas en personas con diabetes tipo 1 o después de la remisión de la diabetes tipo 2 inducida por la cirugía bariátrica.

Sin embargo, si hay un retinopatía moderadamente grave, entonces hay riesgo de empeoramiento de la maculo Patía tratable o de la retinopatía proliferativa tras la caída repentina de la glucemia. En los individuos en etapa de post-diabetes con una retinopatía más que mínima se deben hacer imágenes retinianas a los 4–6 meses.

Preguntas futuras

Anteriormente se observó el resultado de la restricción calórica para lograr una pérdida de peso sustancial y la remisión de la diabetes tipo 2, planteando la pregunta de cuál es el mejor modo de mantener la ventaja inicial proporcionada por una dieta líquida baja en calorías.

Las guías dietéticas recientes del Reino Unido han enfatizado la necesidad de proporcionar asesoramiento individualizado, en lugar de solo ofrecer una receta dietética para todos y se necesitan estudios de alta calidad en atención primaria para evaluar el asesoramiento dietético y la naturaleza del apoyo conductual para mantener la remisión de la diabetes tipo 2.

Los rasgos genéticos parecen ser la base de la variada susceptibilidad de los individuos a la desdiferenciación de las células β inducidas por la grasa, en vista de que el 72% de las personas con un IMC >40 kg/m² no tienen diabetes. Es probable que estos rasgos operen a través de la capacidad para el almacenamiento seguro de grasa subcutánea y la susceptibilidad de las células β.

Un gran número de personas con diabetes tipo 2 tienen un IMC normal (<25 kg/m²): 16% de los >55 años y 10% de los que tienen entre 16 y 54 años. los autores hacen notar que todos los estudios sobre reversión de la diabetes tipo 2 han involucrado a personas con un IMC >27 kg/m²; por lo tanto, no se sabe si las personas con diabetes tipo 2 y un IMC normal también pueden experimentar una reversión de la diabetes tipo 2 mediante la pérdida de peso inducida por la restricción calórica.

Es probable que en este grupo haya mayor proporción de personas que han sido diagnosticadas erróneamente y en realidad tienen un inicio tardío de la diabetes juvenil o un inicio lento de la  diabetes tipo 1. También se podrían haber usado categorías diagnósticas no reconocidas, aunque el concepto de que la diabetes tipo 2 tiene más de una causa parece poco probable.

Es  necesario identificar los factores de las células β que impiden el retorno al control glucémico normal,, porque la pérdida de peso >15 kg no revirtió la diabetes tipo 2 en 5 de 36 individuos (14%) con diagnóstico de la enfermedad de hasta 6 años, como se vio en estudio DiRECT.

De manera similar, una pérdida de peso >25 kg después de la cirugía bariátrica no causó remisión de la diabetes en 13 de 33 individuos (39%) diagnosticados con diabetes tipo 2 durante un promedio de 10 años. En el estudio DiRECT, 5 de 36 personas (14%) que perdieron ≥15 kg no lograron la remisión en comparación con 37 de 56 (66%) de los que solo perdieron de 5–10 kg.

La duración de la diabetes parece ser el principal factor determinante, y la pérdida de peso >20 kg no se asocia tasas de remisión progresivamente mayores. Muchas personas que desarrollan diabetes tipo 2 a una edad más joven (≤35 años) tienen mayor peso corporal que los diagnosticados mucho más tarde en la vida. Si esas personas necesitan perder >10 kg para revertir su diabetes tipo 2 también es un pregunta importante y comprobable.

Hasta ahora, los estudios sobre mecanismos de reversión de la diabetes tipo 2 han incorporado casi por completo a individuos de raza blanca de origen étnico europeo, por lo que se requieren más investigaciones, y con urgencia,  en otras poblaciones que son más susceptibles a la diabetes, con un IMC promedio más bajo en comparación con los europeos de raza blanca.

Finalmente, una declaración conjunta de consenso de la Association of British Clinical Diabetologists y la Primary Care Diabetes Society han definido la remisión de la diabetes como una HbA1c <48 mmol/mol (<6,5%), al menos en dos ocasiones con 6 meses de diferencia, sin tomar ningún agente antidiabético.

Conclusión

La diabetes tipo 2 es una condición que se desarrolla en las personas que consumen más calorías de las que requieren durante un largo periodo de tiempo. Más grasa de la que el cuerpo puede almacenar en forma segura conduce a un exceso de grasa hepática y pancreática y a la posterior pérdida del control de la glucemia.

La susceptibilidad al exceso de grasa parece variar considerablemente entre los individuos. En los primeros años después de la aparición de la diabetes, la eliminación del exceso de grasa hepática y pancreática mediante la pérdida de peso intensiva puede, en muchos casos, normalizar la gluconeogénesis y la posible rediferenciación de las células β, con la posible reversión de la diabetes.

“Como médicos,” finalizan los autores, “debemos comprender este cambio de paradigma en nuestra comprensión del la diabetes tipo 2, para beneficio de nuestros pacientes.”

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti